临床微生物及抗生素用药指南(精)

医院感染控制中的细菌耐药问题山西医科大第二医院药剂科药敏试验室前言随着医学事业的发展，临床细菌室面临着强大的压力与挑战，这种压力来自于临床广泛采用介入性诊疗、化疗、放疗以及免疫抑制剂的广泛应用造成病人医源性感染机会大大增加尤其是抗生素的滥用，使原本简单的病变的复杂，在“治病”的过程中又“致病”。据调查，在我院住院的病人中约有80%的患者给予抗生素药物，而根据细菌对抗菌药物敏感试验结果给予的病人约占14%，约86%患者是医生根据经验用药给予抗菌药物的治疗。而这种靠经验用药往往导致治疗失败。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室更为严峻的是抗生素的滥用加速了细菌的耐药性。在50年代可以用青霉素治疗的金黄色葡萄球菌感染的疾病，到了七八十年代必须用头孢类,到了90年代，由于MRSA（耐苯唑西林的金黄色葡萄球菌）的逐年上升，治愈这种菌感染的疾病只有选用万古霉素，这个简单的例子足以说明抗生素的滥用只能造成临床用药选择性的增加。因为人类研制抗生素的速度远远没有细菌产生变异和耐药的速度快。如何为临床合理用药提供实验室依据，临床微生物工作者责无旁贷。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室细菌产多种酶使抗生素水解或修饰细菌对抗生素结合靶位的改变细菌膜通透性的改变细菌形成主动泵出抗菌药物的机制前言-A细菌对抗菌药物的耐药机制主要有山西医科大第二医院药剂科药敏试验室链球菌葡萄球菌G-肠杆菌MRScoNMRSAESBLsAmpCVRE念珠菌属1920年1960年1970年1990年2000年医院内耐药株多重耐药菌株的控制措施1、细菌室是前哨：提高检测ESBLs，AmpC水平2、切断传播途径：戴手套，隔离服，洗手，器械、消毒液3、集中管理ESBL患者4、教育医护人员5、转病房标明：“ESBLs—患者”6、有爆发流行，经验用药：暂停或限制头孢菌素类的使用7、使用有效的抗生素。8、由于细菌耐药机制的复杂性，经验用药前作细菌培养和药敏试验，对明确诊断和换窄谱抗生素尤为重要。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室临床上重要的耐药菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA（苯唑青霉素）血浆凝固酶阴性葡萄球菌，MRCNSmacA基因决定PBP改变（PBP2a）对β内酰胺类抗生素均耐药异质性山西医科大第二医院药剂科药敏试验室临床上重要的耐药菌耐青霉素的肺炎链球菌PBP改变，可同时对广谱头孢菌素以苯唑青霉素测定我国约7~9%耐青霉素、头孢菌素的淋病奈瑟菌质粒介导及染色体改变目前3.5~10%山西医科大第二医院药剂科药敏试验室临床上重要的耐药菌耐万古霉素的肠球菌1988年发现由VanA、B、C、D基因决定我国约5~9%产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌大肠埃希菌，肺炎克雷白菌，产酸克雷白菌对一、二、三、四代头孢菌素，氨曲南均耐药亚胺培南敏感山西医科大第二医院药剂科药敏试验室1.ESBLs简介ESBLs（Extended-spectrumβ-lactamases）指主要由质粒介导的能赋予细菌对头孢菌素类（头孢三嗪、头孢噻肟和头孢他啶等）和单酰氨类抗生素氨曲南以及青霉素类耐药的一类酶。临床上主要存在于肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和其他阴性杆菌内。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室2.ESBLs发现、流行及危害1982年英国报道第一例产ESBLs的产酸克雷伯菌,对庆大霉素耐药,对头孢他啶敏感,含TEM-1型β-内酰胺酶。用头孢他啶治疗诱导产生TEM-12型酶并对该抗生素耐药。目前在全球广泛流行。在欧洲及美国均报道有大于10%ESBLs肺炎克雷伯菌感染。每当一种新β-内酰胺类抗生素使用临床不久，即有新的水解酶产生，进而导致该抗生素耐药。至今对产生此类酶细菌缺乏有效治疗。临床引起高死亡率。1993年北美内科临床杂志报告一次院内感染暴发，死亡率53%（23/43）山西医科大第二医院药剂科药敏试验室3.ESBLs分类及主要生化特点目前分四组（1）TEM和SHV型对β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸敏感。部分对舒巴坦和他唑巴坦敏感，尤其舒巴坦对SHV型抑制差。（2）非TEM和SHV型“头孢噻肟酶”CTX-M-1，MEN-1等均属此类山西医科大第二医院药剂科药敏试验室（4）碳青烯酶大部分在肠杆菌科细菌中发现，如：NMC-A，（3）质粒介导头孢菌素酶FEC-1，FPM-1，LAT-1等对头孢菌素和头孢西丁耐药，且耐药性较强，尤其MOX-1酶耐药性极强。Sem-1，IMP-1。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室ESBLs的辨认：耐药性特点•肠杆菌科细菌尤其大肠，克雷伯菌•对一个或多个三代头孢表现为I或R•常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药•酶抑制剂，头孢西丁部分有效•亚胺培南敏感山西医科大第二医院药剂科药敏试验室ESBLs治疗原则（1）对严重感染，首选碳青霉烯类（亚胺培南）对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类、喹诺酮类及磺胺类药物山西医科大第二医院药剂科药敏试验室ESBLs治疗原则（2）可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，对高产酶株、同时具有Ampc酶菌株，酶抑制剂疗效不好避免使用青霉素及三代头孢类抗生素山西医科大第二医院药剂科药敏试验室什么是AmpC酶？AmpC酶—革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶产生机制—ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型—诱导型、结构型、质粒型认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室AmpC酶的发展现状Fox-1Bil-1Lat-1阴沟肠杆菌Mir-1粘质沙雷菌AmpCCmy-1Mox-1绿脓杆菌AmpCAmpC大肠杆菌AmpC枸橼酸杆菌AmpCCmy-21998年总结认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室AmpC酶的特点青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素敏感碳青霉烯类抗生素敏感认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室易产AmpC酶的菌株•肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)•弗劳地枸橼酸杆菌属•粘质沙雷菌•绿脓杆菌•变形杆菌•摩根摩根菌•普罗威登斯菌易产ESBL的菌株•大肠杆菌•肺炎克雷伯菌•产酸克雷伯菌•其他肠杆菌科菌•绿脓杆菌易产AmpC酶与ESBL的菌株认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室临床怎样推测细菌可能高产AmpC酶?肠杆菌属，弗劳地枸橼酸杆菌。沙雷菌属，普通变形杆菌1.三代头孢菌素耐药2.酶抑制剂复合制剂耐药3.单环类耐药4.头霉素类耐药5.四代头孢菌素敏感6.碳青霉烯类敏感认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室临床医生如何区分ESBL和AmpC酶从常规药敏报告中判定高产AmpC酶质粒介导AmpC酶ESBL三代头孢耐药耐药耐药/中敏/敏感头霉素耐药耐药敏感酶抑制剂复合制剂耐药耐药敏感四代头孢敏感敏感耐药/中敏/敏感碳青霉烯类敏感敏感敏感认识AmpC酶山西医科大第二医院药剂科药敏试验室易发生产AmpC酶细菌感染的因素长期住院(尤其ICU病房)严重的基础疾病各种原因的免疫抑制高龄导管装置大量使用三代头孢菌素AmpC酶与临床山西医科大第二医院药剂科药敏试验室绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌耐β-内酰胺的机制外膜通透性改变失去外膜孔蛋白（oprD2,na1B)生物膜屏障产生β-内酰胺酶产广谱质粒酶产ESBLs，Ampc头孢菌素酶：ACE1-4碳青霉烯酶：ARI-1主动泵出系统山西医科大第二医院药剂科药敏试验室不动杆菌不动杆菌是引起下呼吸道感染、菌血症及尿道感染的常见菌。ICU病区中不动杆菌感染常发生于使用呼吸机的病人，约占医院性肺炎的3～5％，死亡率可达30～75％。不动杆菌也可引起心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎及眼感染。鲍曼不动杆菌是不动杆菌最主要菌种约占80％。不动杆菌的耐药机制•对多种窄谱－内酰胺酶耐药由于TEM－1和CARB型－内酰胺酶•对新型三代头孢菌素耐药是因为产大量染色体头孢菌素酶和超广谱的TEM酶•酶抑制剂舒巴坦和克拉维酸对不动杆菌有独有的杀菌作用，并和－内酰胺酶类药物有协同作用治疗不动杆菌引起感染•根据药敏报告，目标用药•经验用药选择头孢哌酮/舒巴坦，严重感染时应首选亚胺培南•阿米卡星、左氟沙星有较好活性，但应目标用药•联合－内酰胺类与氨基糖甙或氟喹诺酮或利福平嗜麦芽窄食单胞菌•常感染、严重衰弱和免疫力低下病人•在医院水龙头、污水排水孔呼吸机湿化器均可分离到•可引起菌血症、心内膜炎、医院获得性肺炎、尿路感染、皮肤、软组织•静脉放置插管是引起菌血症的主要原因，死亡率达41～69％北京5家教学医院耐药监测•结果表明嗜麦芽窄食单胞菌对以下药物有较高敏感性：多西环素复方新诺明替卡西林/棒酸左氟沙星或新喹诺酮耐药率在0～19％•联合用药有较好效果。复方新诺明和替卡西林/棒酸或一种头孢菌素嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制•细胞壁对抗生素的亲和力极差•膜蛋白对氨基糖甙渗透力低下•药泵外排机制•产二种－内酰胺酶–L1－内酰胺酶L2－内酰胺酶（金属酶）（头孢菌素酶）MRSA耐药特点MRSA可同时对所有－内酰胺酶、大环内酯、四环素、氯霉素和庆大霉素耐药北京地区近年来对万古霉素敏感性下降，但未检出耐万古霉素的菌种，抑菌环逐年下降有MecA基因编码PBP2a替代其他PBP蛋白合成细胞壁，大大降低对－内酰胺酶的亲和力。NCCLS规定要报告所有－内酰胺药物耐药有MecA基因编码PBP2a耐药性，对酶抑制剂不敏感临界性耐药葡萄球菌对甲氧西林MIC4ug/ml、苯唑西林MIC2ug/ml，由于PBP过度表达，无MecA基因对－内酰胺药物不会全部耐药山西医科大第二医院药剂科药敏试验室MRSA的处理轻度：复方新诺明、环丙沙星、利福平口服，结合局部用药或引流严重感染：万古霉素或替考拉宁联合用药：万古霉素和磷霉素、克拉霉素、复方新诺明和利福平联合控制MRSA需要隔离并治疗MRSA感染者，要求医务人员严格洗手，强调侵入性医疗设施无菌化山西医科大第二医院药剂科药敏试验室肠球菌的耐药问题肠球菌是条件致病菌，可引起软组织、腹腔和伤口感染，甚至入血造成菌血症。约5%菌株产生-内酰胺酶。对万古霉素耐药株已出现，北京地区2-5%、北京医院0-3%。高耐氨基糖苷类药菌株（HLAR）菌名庆大霉素10g%庆大霉素120g%粪肠球菌9040屎肠球菌9060山西医科大第二医院药剂科药敏试验室肠球菌在全部病原菌中所占百分率年份百分率%955.1966.0976.2987.0998.120009.8120019.9山西医科大第二医院药剂科药敏试验室粪肠球菌与屎肠球菌耐药性比较抗生素名称粪肠球菌%屎肠球菌%青霉素10.222.1氨苄西林10.070.0派拉西林10.065.0优力欣10.166.0泰能10.060.0庆大霉素120g/片40.060.0环丙霉素30.070.0万古霉素0-30-5山西医科大第二医院药剂科药敏试验室肠球菌用药建议对产少量或中量-内酰酶菌株，对青霉素类抗生素显示中等度敏感或耐药，可采用大剂量或与氨基糖苷类联合用药。对庆大霉素10g/片（低耐药株）耐药株与青霉素类联合仍有协同作用。对庆大霉素120g/片耐药株与青霉素或氨苄联合无协同作用。经验用药应选择万古霉素。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室对耐药肠球菌的对策耐万古霉素肠球菌：一种－内酰胺酶药物和一种氨基糖甙类联合用药。高耐肠球菌：NCCLS规则指出不能与氨基糖甙类联合用药，万古霉素敏感株可用万古霉素，耐药株应目标用药。隔离病区、消毒防止VanAVanBkuo扩散传播。山西医科大第二医院药剂科药敏试验室三代头孢过度使用后的选择作用G-G+产ESBLs的大肠杆菌，肺炎克雷伯菌等高产AmpC酶的肠杆菌属，枸橼酸菌属，沙雷氏菌等MRSA肠球菌难辨羧菌对青霉素类,头孢菌素类氨曲南耐药对三代头孢菌素及酶抑制剂复合药耐药碳青霉烯类头霉素类(部分有效)酶抑制剂复合药(部分有效)氨基糖苷类喹诺酮类碳青霉烯类喹诺酮类氨基糖苷类四代头孢菌素万古霉素初始抗菌治疗的基本原则•及时、足量、广谱/联