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第十三章抗精神失常药精神失常---多种原因引起的情感、思维、行为等出现异常表现的精神活动障碍性疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症等。抗精神病药、抗抑郁症药、抗躁狂症药和抗焦虑症药。抗精神病药以氯丙嗪为代表，主要用于抗精神病、人工冬眠等。抗抑郁症药以三环类为代表，用于抑郁症的治疗。抗躁狂症则常用碳酸锂等。抗焦虑症药主要是苯二氮桌类等镇静催眠药。脑内DA的四条神经通路：①黑质-纹状体通路。②中脑-边缘系统通路。③中脑-皮质通路。④下丘脑-垂体通路②、③通路参与精神、情绪及行为活动调节。中脑-边缘系统和中脑-皮质通路功能的亢进思维和精神活动失常。●抗精神病药阻断中脑-皮质通路和中脑-边缘系统通路的DR，呈现抗精神病和安定作用；●阻断下丘脑和脑垂体多巴胺通路，导致内分泌紊乱；●阻断黑质-纹状体多巴胺通路，导致锥体外系反应。第一节抗精神病药抗精神病药主要用于治疗精神分裂症，也用于治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。精神分裂症分Ⅰ型：以阳性症状（幻觉、妄想）为主；Ⅱ型：以阴性症状（情感淡漠，主动性缺乏）为主。一、吩噻嗪类氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵，wintermine）【体内过程】口服易吸收，受胃内食物和抗胆碱药影响。肌注吸收迅速。脂溶性高，易透过血脑屏障，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。药物及其代谢物主要经肾脏缓慢排泄。【药理作用】1．CNS（1）安定作用安定、镇静、感情淡漠、迟钝、对周围事物不感兴趣，有嗜睡感，易诱导入睡，但易觉醒。安定作用出现快，但极易产生耐受性。（2）抗精神病作用Ⅰ型精神病患者连续用药6周至6个月才充分显效。能使精神分裂症的躁狂、幻觉、妄想等症状逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。抗精神病作用无耐受性，但对Ⅱ型精神病和抑郁症无效，甚至使之加重。抗精神病机理：阻断中脑-皮质和中脑-边缘系统通路中突触后的D2有关。也与其阻断中枢胆碱受体、肾上腺素受体和5-HT受体有关。（3）镇吐作用强大小剂量---直接抑制延脑催吐化学感受区（CTZ），产生中枢性镇吐作用；大剂量---直接抑制呕吐中枢。●但对晕动病（晕车、晕船）引起的呕吐无效。（4）对体温调节的影响抑制下丘脑体温调节中枢体温随环境温度的变化而升降。配合物理降温，并和其他中枢抑制药（如哌替啶、异丙嗪）组成“冬眠合剂”，能降低发热者的体温，并使体温降至34℃甚至更低；但在高温环境中，则可使体温随环境温度升高而升高。（5）加强中枢抑制药的作用与麻醉药、镇静催眠药、镇痛药和解热镇痛药均有协同。合用时，应减少后者的用量，避免加深对CNS的过度抑制。2．自主神经系统（1）阻断α使肾上腺素升压翻转；抑制血管运动中枢或直接舒张血管平滑肌血管扩张产生体位性低血压。（2）阻断M大剂量阻断M口干、心悸、视物模糊、尿潴留及便秘等副作用。3．内分泌系统阻断下丘脑垂体通路的D2抑制垂体内分泌。减少催乳素抑制因子的释放催乳素分泌增加，出现乳房肿大及泌乳。乳腺癌患者禁用；抑制促性腺激素分泌，减少促性腺激素释放排卵迟缓等。抑制促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌生长发育迟缓。【临床应用】1．精神分裂症对急性患者疗效良好，特别是对Ⅰ型精神分裂症。服药数周后可减轻或解除幻觉与妄想症状，使患者的情感、思维及行为趋于一致，生活自理，但不能根治，需长期服药控制症状。对慢性精神分裂症，特别是对以情感淡漠、主动性缺乏等阴性症状为主的精神分裂症效果较差。2．躁狂症可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。3．神经官能症小剂量治疗神经官能症，消除焦虑、紧张等症状。4．呕吐治疗多种疾病（如癌症、放射病等）及药物引起的呕吐；对晕动性呕吐无效。制止顽固性呃逆。5．低温麻醉及人工冬眠配合物理降温（如冰浴等），用于低温麻醉。常与其他中枢抑制药合用（如哌替啶、异丙嗪）组成“冬眠合剂”，使患者深睡，体温、代谢及组织耗氧量均降低，进入人工冬眠状态，用于严重感染、高热惊厥及甲状腺危象等病症的辅助治疗。【不良反应】1．一般不良反应嗜睡、困倦、乏力等中枢抑制作用及视物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘及尿潴留等。少数注射给药体位性低血压。注射后应卧床1～2h。2．锥体外系反应长期大量使用最常见副作用。①帕金森综合征表情呆板、动作迟缓、肌肉震颤、肌张力增高,多见于老年患者。②急性肌张力障碍口舌、面、颈部大幅度怪异动作,青少年多见。③静坐不能坐立不安、反复徘徊。中、青年多见。减量、停药或用抗胆碱药可缓解症状。④迟发性运动障碍少见，不自主的呆板运动及四肢舞蹈动作，可出现口—舌—颜面的不随意运动,老人和女性易发生,。停药后长期不消失。加大用量或用抗多巴胺药可使症状缓解。3．过敏反应常见皮疹、接触性皮炎。少数可致肝损害或急性粒细胞缺乏，一旦出现反应立即停药。4．内分泌长期用药可致乳房肿大及泌乳、排卵延迟、闭经及生长迟缓等。【禁忌症】癫痫史者、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用。不能与肾上腺素合用。？其他吩噻嗪类奋乃近、氟奋乃静、三氟拉嗪共同特点：抗精神病强，锥体外系反应随之增强，而镇静较弱。其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效好，心血管副作用小，故临床常用。甲硫达嗪疗效不如氯丙嗪，但镇静强，锥体外系反应少。二、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol，氟哌丁苯，haloperidol）口服吸收快，消除较慢，作用可持续3天左右。阻断D2，抗精神病强，但锥体外系反应也强。α阻断较轻，镇静、降压作用弱。主要用于治疗兴奋、躁动、幻觉、妄想、思维联想障碍、孤独、淡漠、退缩、攻击行为等为主的精神分裂症及躁狂症，能迅速控制急性症状，又能改善慢性病症；也可用于镇吐及顽固性呃逆。主要不良反应为严重的锥体外系反应。因有致畸的报道，孕妇禁用。三、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，氯丙硫蒽，泰尔登，tardan）作用与氯丙嗪相似，抗精神病不如氯丙嗪，但镇静催眠作用比氯丙嗪强。阻断α和M较弱，及一定的抗焦虑和抗抑郁作用。主要用于伴焦虑或抑郁症的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症等。不良反应轻，锥体外系反应少。四、其他类利培酮（risperidone，利司培酮，维思通，risperdal）第二代抗精神病药，对Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症、包括急性和慢性患者均有效。用量小、使用方便、见效快，锥体外系反应、抗胆碱样作用及镇静等副作用少，为全球推广应用最广的一线抗精神病药。不良反应：常见焦虑、头痛、失眠。偶有嗜睡、头晕、疲乏、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、视力模糊、皮疹及轻微的锥体外系反应等。第二节抗抑郁药抑郁症是中枢神经递质儿茶酚胺和5-HT不足所引起的症状。主要表现为情感异常（自罪自责、悲观等）和行为异常（对周围事物不感兴趣、言语减少、运动迟缓等），甚至企图自杀等。女性发病率高于男性。抗抑郁药主要用于治疗情绪低落、消极。一、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药临床最常用。丙咪嗪（imipramine，米帕明）【体内过程】口服吸收良好，但个体差异大，相差可达10倍。【药理作用】1．CNS正常人服用，出现困倦、头晕、口干、视力模糊、血压稍降等，与氯丙嗪相似。长期用症状加重，并出现注意力不集中、思维能力低下等症状。抑郁症患者连续用药，情绪显著提高，精神振奋。但起效慢，连用2～3周才显效，故不宜用于急性治疗。2．植物神经系统治疗量能阻断M阿托品样副作用。3．心血管系统治疗量可降低血压，反射性引起心率加快，易发生心律失常。心血管疾病患者慎用。【作用机制】抑制NA、5-HT再摄取，增加突触传递功能而抗抑郁。【临床应用】用于各种原因的抑郁症。对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效好，对精神分裂症的抑郁症疗效较差。也用于治疗反应性抑郁症、酒精依赖症、慢性疼痛、遗尿症等。【不良反应】1．阿托品样作用常见口干、便秘、视力模糊、尿潴留及眼压升高等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。2．CNS主要表现为嗜睡、乏力及肌肉震颤等。有些患者用量过大可转为躁狂、兴奋状态。3．过敏反应极少数患者出现皮疹、粒细胞减少及黄疸等。阿米替林（amitriptyline，依拉维）对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制，增加突触间隙中5-HT的含量。镇静和抗胆碱较明显。适用于情感障碍性抑郁症、更年期抑郁症、神经性抑郁症等的治疗。对功能性遗尿有一定疗效。不良反应主要有头晕、口干、便秘、视力模糊、排尿困难、心动过速、低血压等。青光眼、尿潴留、前列腺肥大者禁用。二、5-HT再摄取抑制药氟西汀（fluoxetine，百忧解，prozac）强效，没有抗胆碱作用，不引起低血压，镇静较弱。治疗各种抑郁症。也可治疗神经性贪食症等。常见胃肠道反应，肝肾功能不良慎用。三、NA摄取抑制药马普替林（maprotiline）抑制外周和中枢对NA的再摄取。也有较强抗焦虑，对各种抑郁症均有效，尤其适用于迟缓性抑郁症，能提高情绪，缓解症状。不良反应较轻，常见阿托品样副作用。第三节抗躁狂药躁狂症表现为情感活动高涨、兴奋多话、多动作，直至发生狂躁行为。抗躁狂药主要用于治疗躁狂症。中枢抑制药如氯丙嗪、氟哌丁醇、苯二氮桌类等，均有一定的抗躁狂作用。本章以碳酸锂为代表药。碳酸锂（lithiumcarbonate）【体内过程】口服吸收迅速完全。锂离子不与血浆蛋白结合，在体内不代谢，从肾排出，但重复吸收多，老人排泄慢易蓄积中毒。增加钠盐摄入可促进排泄，而缺钠或肾小球滤出减少可使体内锂潴留，引起中毒。【药理作用】稳定心境，对躁狂、抑郁有双相调节。治疗量对正常活动无影响，但对躁狂症发作者可使言语行为恢复正常，对精神分裂症的躁狂症状也有较好的疗效。虽该药不良反应多，但仍为治疗躁狂症的首选药。【临床应用】主要用于躁狂症，对精神分裂症的兴奋躁动有一定疗效。与抗精神病药合用，可减少抗精神病药的剂量，同时抗精神病药还能缓解锂盐所致的恶心、呕吐等副作用。【不良反应】较多，安全范围小，有效浓度约为0.8～1.5mmol/L。超过2.0mmol/L可出现中毒，常见恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤等；严重反应如精神紊乱、反射亢进、惊厥甚至昏迷或死亡，无特殊解救药；部分患者引起甲状腺肿大，停药可恢复。