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1.四环素类及氯霉素均为广谱抗生素，为何不宜广泛使用？2.四环素类与氯霉素的抗菌作用有哪些差异？3.四环素、氯霉素的主要不良反应是什么？ReviewChapter44Sect.2AntifungalAgents(抗真菌药)Chapter45Sect.1AntituberculousDrugs(抗结核病药)Thedepartmentofpharmacology：辛志伟Master：theeffects,usageandadverseeffectsofantituberculousdrugsinthefirstline.Befamilialwith：theprincipleforuseofantituberculousdrugs;theeffects,usageandadverseeffectsofamphotericinB.Know：thefeatureandusageofotherantifungalagentsandantituberculousdrugsinthesecondline.Englishwords：异烟肼isoniazid,INH；利福平rifampicin；两性霉素BamphotericinBPurposeandRequirementChapter45sect.1AntituberculousDrugs(抗结核药)一、分类：一线：异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺二线：对氨基水杨酸、卡那霉素等。新型抗结核药：其它利福霉素类；氟喹诺酮类等二、常用药（一）一线抗结核药异烟肼(isoniazid,INH;雷米封,rimifon)Physiologicaldisposition吸收：口服吸收快而完全；分布：因穿透力强，故分布广(易入干酪组织，空洞，巨嗜细胞)，在胸腹水、脑脊液及淋巴结中浓度与血浓相似。消除：主经肝乙酰化代谢为乙酰异烟肼及异烟酸后随尿排出，尿中仅少量原形药物。异烟肼乙酰化速度在人群中可分为两型。Tab.Effectsandusage抗菌谱：仅对结核杆菌有强大抗菌作用。特点：1）选择性高：对其它病原体无效。2）抗菌力强：低抑高杀；对繁殖期细菌(杀)＞静止期细菌(抑)；有明显抗生素后效应(接触24h，抑菌作用持续6~9d)3）穿透力强：易入各种结核病灶。机理：不祥，可能是1.抑制结核菌DNA合成，影响其繁殖2.抑制分枝菌酸合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性、和增殖力而死亡。3.抑制敏感菌的某种酶，影响其代谢。Resistance：单用结核杆菌易耐药，但停药一段时间后可恢复敏感性，与其它药间无交叉耐药性。耐药机理不祥，可能是：①降低对药物的通透性；②与分支菌酸全成有关的inhA基因突变。Usage：首选用于各型结核(作用强，不良反应少，价廉，可口服)，除早期轻症或预防用药可单用外，常与它药合用；对重症病人(粟粒性结核、结核性脑膜炎等)宜加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。AdverseEffects1.神经系症状：多见于大剂量，长时间用，或慢乙酰化型病人。表现：中枢神经系统：头晕、失眠、精神紊乱，兴奋、癫痫样发作。外周神经炎：步态不稳、感觉异常、腱反射亢进、肌肉痉挛，轻瘫。原因：1）促进VitB6排泄，使体内缺乏VitB62）竞争性抑制机体对VitB6的利用，致中枢GABA减少防治：1）＞0.5g/d时加服VitB62)有癫痫、精神病史者慎用。2.肝毒性：易发于嗜酒者或快乙酰化型病人。表现：转氨酶增高、黄疸、肝小叶坏死。原因：INH乙酰INH酰化剂(肝毒性)防治：定期查肝功，肝病者慎用。3.其它：胃肠反应、过敏、血液造血系损害等。Druginteraction1.本品抑制肝药酶，可影响抗凝血药、苯妥英钠、拟交感胺的代谢。2.降压药肼屈嗪可抑制本品的代谢，增加本品的毒性。3.糖皮质激素可降低本品血药浓度。4.饮酒或与利福平合用可增加肝毒性(可能与诱导肝药酶有关)。利福平(rifapicin，RFP)Physiologicaldisposition吸收：口服易吸收，但食物、对氨基水杨酸、巴比妥类可妨碍其吸收，故宜空腹口服。分布：因穿透力强，分布广(易入病灶及巨嗜细胞)，脑膜炎时脑脊液中可达血浓的20%。消除：主经肝脱乙酰基代谢为去乙酰基利福平(抗菌作用为利福平的1/10)，经胆汁排泄时可形成肠肝循环。原形及代谢物可使尿、粪、泪、汗、痰红染。t1/21.5~5h，一次用药有效血浓可维持8~12h。可诱导肝药酶而缩短自身t1/2。Effectsandusage抗菌谱：较广1）分枝杆菌：结核、麻风高敏。2）多数细菌(包括金葡菌)对之敏感：但对革兰氏阳性菌＜青霉素；对革兰氏阴性杆菌＜氨基甙类。3）其它：对某些病毒、砂眼衣原体也有效。机理：抑制病原体依赖DNA的RNA聚合酶抑制mRNA合成。对人和动物的RNA多聚酶无影响。特点：1）对结核杆菌作用强：似INH，低抑高杀。2）穿透力强：但在脑脊液中浓度＜INH。3）单用易耐药，与细菌RNA多聚酶基因突变有关。宜与异烟肼、乙胺丁醇等合用。Application：1）各型结核：初治及复治病人2）麻风病：疗效较好3）其它敏感菌感染：金葡菌感染、严重胆道感染(胆汁中浓度高)、砂眼、结膜炎、病毒性角膜炎等。Adverseeffects1.胃肠反应(常见)：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀等，但一般不重。2.肝损害：肝功下降、肝肿大、黄疸等。易发于原有肝病者、嗜酒者、合用异烟肼者。故严重肝病者禁用。3.“流感综合征”：大量间隔使用可出现，表现为发热、头痛、寒战、肌肉酸痛等。不宜间隔用药。4.过敏：皮疹、药热、白细胞减少、血小板减少等。5.动物致畸：3月以内孕妇禁用。6.偶致疲乏、嗜睡、头昏、运动失调等。Druginteraction本品可诱导肝药酶加速自身及合用的其它药物(肾上腺皮质激素、雌激素、口服避孕药、香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药、维拉帕米、巴比妥类、洋地黄毒苷、奎尼丁、普萘洛尔、氯贝特、茶碱、美沙酮等)的代谢，合用时应调节剂量。OtherantituberculousdrugsinthefirstlineTab.（二）二线抗结核药对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid,PAS）features1.仅对胞外结核杆菌有较弱的抑制作用。作用机理为竞争性抑制叶酸合成。2.分布广，但难入巨嗜细胞及脑脊液。3.耐药性产生较慢。4.不良反应多而重：胃肠反应、肾损害、过敏、肝损害、甲状腺肿大。OtherantituberculousdrugsinthesecondlineTab.（三）新型抗结核病药1.利福霉素类：利福定(rifandin)利福喷汀(rifapentine)抗菌谱同利福平，抗结核作用＞利福平，不良反应同利福平，与利福平有交叉耐药性。前者稳定性差，复发率高较少用；后者尚需临床进一步评价。2.氟喹诺酮类：氧氟沙星(ofloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)司帕沙星(sparfloxacin)抗菌谱广抗菌力强，对结核作用也较强，在巨噬细胞及呼吸道内分布浓度高，目前主用于多重耐药者的治疗。但需注意光敏反应。三、抗结核病药的用药原则早：尽早用药。早期病损轻，易恢复；早期病变以渗出为主，药物易透入；早期结核杆菌繁殖旺盛，对药物敏感性高。联：为增强疗效，防止耐药性产生，宜联合用药，一般2~4联。适：用量适当。量不足易耐药，过量易引起毒性。规：应按计划，有规律地用药。切忌时用时停，随意换药。Chapter44sect.2AntifungalAgents(抗真菌药)一、真菌感染感染部位常见致病真菌危害浅部(皮肤粘膜、毛发、甲)深部(深部组织、内脏器官)表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等念珠菌、新隐球菌、荚膜组织胞浆菌等发病率高、危害小。发病率低，危害大，可致死。二、抗真菌药分类抗生素类：灰黄霉素多烯类：两性霉素B、制霉菌素合成药：唑类：咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑三唑类：氟康唑、依曲康唑其它类：氟胞嘧啶、特比萘芬三、常用药物（一）抗生素类：两性霉素B(amphotericinB)Physiologicaldisposition吸收：口服、肌注均难吸收，主用静滴给药。分布：血浆蛋白结合率90%，难入脑脊液、胸水、羊水及房水。消除：主经肝代谢后经肾缓慢排出，尿中原形约5%，t1/224~48h。Effectsandusage抗菌谱：对所有真菌均有作用，但主对深部真菌有强大作用。机理：与真菌胞膜麦角固醇结合胞膜透性↑特点：低抑高杀。耐药性：深部真菌少见。但皮肤、毛发癣菌和曲霉菌属对其耐药。耐药机制可能与胞膜麦角固醇含量减少有关。应用：静滴－全身性深部真菌感染(首选)鞘内注射－真菌性脑膜炎口服－消化道感染局部-浅表真菌感染Adverseeffects多而重1.静滴可致寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、眩晕、低血压等，故静滴前需给解热镇痛药和抗组胺药，静滴液中宜加少量糖皮质激素。2.肾毒性(肾小管上皮细胞膜含固醇)：可致血尿、蛋白尿、管型尿等，呈剂量依赖性，不宜与氨基甙类、环孢素合用。3.肝毒性：偶致急性肝坏死。4.过敏：偶致休克、皮疹等5.血液损害：可致低血钾、溶血(红细胞膜含固醇)、血小板减少等。6.鞘内注射可致严重头痛、发热、颈项强直等。用药期间定期查血、尿常规，血钾，肝、肾功，心电图。其它抗真菌抗生素药物主要特点制霉菌素(Nystatin)灰黄霉素(grifulvin,grisactin)为多烯类抗生素。对念珠菌作用更强，静注毒性更大，故只作口服或局部应用。只对各种浅部真菌有较强作用(繁杀静抑)。作用机制与抑制真菌DNA合成和抑制其有丝分裂有关。口服吸收与制剂粒径和饮食中的脂肪有关，吸收后可沉积于皮肤、毛发及甲的角蛋白前体细胞中，主经肝代谢，可诱导P450同工酶。主用于各种癣病(头癣体癣甲癣；必须口服)。毒性较大(消化道反应、神经系反应、过敏、血液系反应、致畸、致癌等)已少用。（二）唑类抗真菌药：共同特点：1.抗真菌谱广：对深部及浅部真菌均有效。2.作用强：可抑制或杀灭真菌。3.作用机理为：抑制真菌细胞色素P450依赖酶抑制真菌麦角固醇的合成胞膜通透性增加4.毒性较小分类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、联苯苄唑等。除酮康唑外，口服均难吸收。三唑类：伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。口服易吸收。常用咪唑类抗真菌药药物主要特点克霉唑咪康唑益康唑酮康唑联苯苄唑口服难吸收，主供局部应用治疗各种浅表真菌感染。口服难吸收，静注不良反应多，主供局部应用。同上口服有效(抗酸药、抑制胃酸分泌药可降低其吸收)，但全身用药不良反应较多，主作局部应用(首选)。口服吸收少，只供外用。抗真菌作用强于其它咪唑类；在真皮中活性维持久(48h)。常用三唑类抗真菌药药物主要特点伊曲康唑氟康唑伏立康唑抗真菌作用强于酮康唑5~100倍；不良反应少(肝毒性酮康唑，不抑制雄激素合成)；为治疗罕见真菌(组织胞浆菌、芽生菌)感染的首选药。抗真菌作用强于酮康唑5~20倍；口服生物利用度高(95%)，脑脊液中浓度为血药浓度的50%~60%，主以原形经肾排泄；不良反应少；是治疗艾滋病病人隐球菌性脑膜炎的首选药。抗真菌作用强于酮康唑10~500倍；对耐两性霉素B和氟康唑的深部真菌有效；口服生物利用度可达90%；不良反应氟康唑。主用于耐药真菌感染。（三）其它类抗真菌药药物主要特点特比萘芬Terbinafine氟胞嘧啶flucytosine属丙烯胺类。抗真菌谱广，其机理为抑制鲨烯环氧酶从而抑制麦角固醇合成；口服吸收好，在皮肤、毛发、毛囊、及甲板能长时间维持高浓度；不良反应轻。可口服或局部用于浅部真菌感染，对深部真菌感染宜与两性霉素B或唑类药合用，可获良效。属嘧啶类。主对深部真菌有效，其作用机理为抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，从而抑制DNA合成；单用易耐药；口服易吸收，易透过血脑屏障；常与两性霉素B合用治疗深部真菌感染。对结核病的治疗，一般主要使用一线药物，但当结核菌对一线药物产生了耐药性时，则应加用二线药物。浅部真菌感染一般不严重，可选用灰黄霉素口服或外用咪唑类(以后者用得较多)；全身性深部真菌