胃上皮内瘤变的治疗及评价

胃上皮内瘤变的治疗及评价协和医院消化内科刘俊胃上皮内瘤变的定义intraepithelialneoplasia，IN指上皮组织结构和细胞形态的改变、遗传学上以基因克隆改变、生物学上具有侵袭能力和转移能力并发展为浸润性癌为特征的癌前病变WHO工作组界定于肿瘤性病变,不是因反应性/再生性改变所引起的上皮异常增生性病变，因为传统上的异型增生可以是肿瘤性也可以是反应性IN更强调肿瘤形成的过程，异型增生有时更强调形态学的改变。此外IN涵盖的范围更广，如高级别上皮内瘤变：重度异型增生和原位癌、黏膜内癌、浸润癌（固有膜）但未侵及黏膜下层指胃黏膜腺管及上皮的增生和分化偏离了正常规律,表现为细胞、分化和结构的异常细胞异常表现为核的多形性，染色深，核膜增厚，核仁明显或增大，核浆比例增大，极性紊乱以至消失，核分裂增多，细胞质嗜碱性增强等；分化异常主要是黏液分泌减少；结构异常是指腺体结构和形状不规则，排列紧密，呈背靠背或共壁等现象胃的上皮内瘤变可以来自正常的黏膜上皮或肠上皮化生的黏膜上皮,分为胃型和肠型，被认为是一种癌前病变胃上皮内瘤变的定义肠上皮化生(Intestinalmetaplasia,IM)分为以下3型：Ⅰ型：完全型小肠型IM(潘氏细胞、杯状细胞,吸收上皮)，含唾液酸黏液Ⅱ型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液Ⅲ型：Ⅰ~Ⅱ型之间，但含硫酸黏液其中Ⅱ和Ⅲ型属于不完全型IM，80%的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危险性是非IM者的20倍。42%的Ⅲ型IM在5年内发生早期癌变萎缩性胃炎有关的病理学观念炎症区的胃腺体减少并不是真正的萎缩萎缩不一定有肠化，但肠化便是萎缩萎缩与癌变的关系与萎缩程度和肠化类型并无关系，而是与异型增生程度密切相关癌前病变3C3B3D肠上皮化生异型增生应用较为混乱,全球应用较多的为癌前状态或癌前病变癌前病变的本质是上皮细胞的异型增生间变(anaplasia)不典型增生(atypichyperplasia)异型增生(dysplasia)判断是否有异型增生是胃肠粘膜活检的重要内容胃癌发生的演化规律Hp感染及其他因素萎缩性胃炎肠上皮化生上皮内瘤变胃癌I型II型III型轻度中度重度浅表性胃炎胃癌前病变低级别高级别轻度：肠化细胞占腺管1/3以下中度：肠化细胞占腺管1/3~2/3重度：肠化细胞占腺管2/3以上上皮内瘤变vs异型/不典型增生二者可看作同义词异型/不典型增生侧重于细胞的形态学改变上皮内瘤变则更强调肿瘤演进的过程上皮内瘤变分为2级低级别上皮内瘤变(lowgradeintraepithelialneoplasia，LGIN)，相当于轻度和中度异型增生，高级别上皮内瘤变(highgradeintraepithelialneoplasia，HGIN)，相当于重度异型增生和原位癌Vienna分类标准（2002版）Vienna分类临床处理1．无肿瘤选择性随访2．不确定肿瘤随访3．黏膜低级别瘤变低级别腺瘤低级别异型增生内镜切除或随访4．黏膜高级别瘤变4.1高级别腺瘤/异型增生4.2非浸润癌（原位癌）4.3可疑浸润癌4.4黏膜内癌内镜或外科手术局部切除5．黏膜下浸润癌外科手术切除上皮内瘤变的诊断—活检足够吗？病理医师诊断上皮内瘤变，特别是高级别上皮内瘤变，并不排除该病灶同时存在癌的可能性，特别是临床医师内镜取材较小或取在病灶的边缘，这种情况较常存在有报道发现一些浸润癌大多是在诊断为高级别异型增生的3个月内明确诊断的，表明浸润性癌其实在上一次活检时就存在，只不过漏（检）诊而已病理诊断“金标准”粘膜活检与外科病理学检查存在差异不能反映粘膜全貌不能观察管壁全层提高活检率方法多点活检靶向活检大块剥离活检规范活检活检顺序应考虑活检后出血血液的流向，如口侧—大弯侧—小弯侧—肛侧不受出血影响的第1个活检最重要取材时应使活检目标置于视野中央，钳取时活检钳应尽可能于黏膜面垂直活检钳不宜伸出过长，以伸出2cm左右为宜，此时观察清楚而活检钳又不会弯曲上皮内瘤变的处理共识根除Hp治疗：可以改善胃体萎缩；不能逆转，但可以延缓肠化（Hp是否都要杀灭？抗Hp治疗存在的问题）PPIorH2受体拮抗剂抗氧化剂：叶酸、类胡萝卜素、Vc、VE、硒…分化诱导剂治疗：维甲酸、丁酸钠…抗胆汁反流cox-2抑制剂:尼美舒利、塞来昔布…抗焦虑抑郁治疗中成药:胃复春…胃癌风险防控上皮内瘤变的药物逆转总体而言，现有的研究或停留在体外，或存在争议，尚缺乏药物能逆转上皮内瘤变的令人信服的循证医学证据上皮内瘤变的处理共识内镜切除或局部手术切除癌具有转移特性需外科手术根治及辅助化疗统一不同的诊断术语规范相同的治疗方案低级别(LGIN)指轻度异型性高级别(HGIN)指重度异型性避免过度治疗和患者恐慌与癌的根本区别定期随访目的是提高早期胃癌的诊断率随访内容：内镜及病理检查随访时间不伴肠化或异型增生者中～重度萎缩伴肠化者轻度异型增生者重度异型增生者1～2年1年6个月立即复查胃镜和病理，必要时手术治疗或内镜下局部治疗中、重度慢性萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5％-1％疗效评价指标主要指标：结局指标——胃癌发生率替代指标——癌前病变（胃镜+病理）次要指标：背景病变——炎症、活动性、萎缩、肠化（胃镜+病理）主要症状评分基于患者报告临床结局（PRO）量表评价中的关键问题：治疗前后活检部位是否一致？胃粘膜活检组织病理判定的准确度？胃复春逆转胃黏膜上皮内瘤变研究上海胃复春逆转胃黏膜，上皮内瘤变协作组吴云林唐志鹏熊文坚朱燕华研究对象8家不同等级医院胃镜活检病理证实胃黏膜LGIEN患者351例胃黏膜LGIEN患者男196例,女155例,男女比例1.26:1平均58岁,平均随访时间12.3月研究方法以首次病理证实LGIEN为研究起始点收集临床资料，记录活检部位药物治疗方案（3-6月）：胃复春4片tid+叶酸10mgtid口服胃镜复查，于原病灶部位取活检若病灶持续存在可用内镜治疗（高频电，EMR等）临床特点——症状上腹隐痛腹胀反酸嗳气其他179例51.0%95例27.1%125例35.6%黑便、纳差、恶心、进食梗阻5.1%临床症状不典型临床特点——病灶部位病灶部位以远端胃为主84.6%7.7%7.1%0.6%胃窦胃角胃体贲门胃底吻合口ABCD临床特点——病灶形态10.3%25.9%26.2%18.8%18.8%多发增生92例粗糙糜烂91例溃疡凹陷66例单发增生66例充血水肿36例病灶形态多样治疗后症状改善情况加重不变减轻•17例4.8%消失•25例7.1%•240例68.4%•69例19.7%改善率88.1%治疗后病理改变情况完全消退79例（22.5%）病理消退143例（40.8%）不变84例（23.9%）加重38例（10.8%）病灶消失，原部位活检病理阴性病灶存在，原部位活检病理阴性病灶存在，原部位活检病理示LGIEN原部位活检/手术病理诊断HGIEN或癌另有7例患者活检结果为腺瘤，占2%38例“加重”病例分析HGIEN12例早期胃癌17例进展期胃癌8例胃MALT淋巴瘤1例Raftopoulos对胃癌漏诊提出了定义：首次胃镜未能检出胃癌起1年内明确诊断胃癌为漏诊首次胃镜未能检出胃癌起1年至3年内明确诊断胃癌为可能漏诊3年以上发生胃癌的患者为新生癌38例“加重”病例分析漏诊：31例HGIEN6例早期胃癌13例进展期胃癌7例胃MALT淋巴瘤1例可能漏诊：5例HGIEN2例早期胃癌3例新生癌：2例早期胃癌1例进展期胃癌1例漏诊率达81.6%！胃复春逆转胃黏膜上皮内瘤变总结胃复春能有效改善上腹隐痛、腹胀、泛酸嗳气等消化道症状胃复春联用叶酸从中西两方面作用有效消退胃黏膜低级别上皮内瘤变及病灶胃复春的合理应用能提高胃黏膜上皮内瘤变患者随访依从性，提高胃癌检出率胃复春长期服用能使其改善或消退活检胃黏膜上皮内瘤变可能未取得癌组织研究的不足以LGIN为研究对象，但其中存在一些混杂疾病未设立对照组（空白对照、其他药物对照）将胃复春和叶酸联用，到底是谁起的作用？如何确保每次活检的准确部位？一些启示炎性胃黏膜上皮内瘤变很少癌变，胃复春长期服用可能能使其改善或消退胃黏膜上皮内瘤变的诊断不能单纯依赖活检和病理结论，必须结合内镜下观察密切随访及内镜复查能减少漏诊和误诊