第十章肾上腺素受体激动药

是一类化学结构和药理作用与Adr、NA相似，可与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用的药物。Definitionofadrenoceptoragonists拟肾上腺素药为胺类，作用和交感神经兴奋相似，又称为拟交感胺类第一节构效关系及分类基本化学结构:1.苯环上化学基团的不同儿茶酚胺类：AD、NA、ISOP、DA非儿茶酚胺类：间羟胺、麻黄碱、甲氧明、新福林①外周作用明显,激动α和β受体②作用时间短③中枢作用弱外周作用减弱,作用时间延长，口服可增加F，中枢作用增加-苯乙胺2.碳原子上的氢被-CH3取代：作用时间延长，并促进递质释放，如间羟胺、麻黄碱。3.胺基上的氢被不同基团取代：药物对、受体选择性产生改变。如NA、Adr、Isop4.光学异构体NA、间羟胺、去氧肾上腺素（α1）、可乐定（α2）Classification受体激动药、受体激动药受体激动药AD、麻黄碱、多巴胺ISOP、多巴酚丁胺（1）、沙丁胺醇(2)、特布他林(2)【来源及化学】去甲肾上腺素Noradrenaline，NA;Norepinephrine,NE第二节受体激动药NA能神经末梢释放肾上腺髓质少量分泌药用的是人工合成品不稳定，遇光、热易分解，尤其是碱性溶液中，药用为重酒石酸盐〖体内过程〗①如口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解②如皮下/肌肉注射收缩血管，发生组织坏死。③如静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱一般静脉滴注法给药，为什么？【药理作用】机理：(+)：强大；(+)1：较弱；对2无作用1．血管：(+)α1受体，使血管收缩(除冠脉外)。收缩的血管:皮肤粘膜血管＞内脏血管(肾脏血管＞脑、肝、肠系膜血管）＞骨骼肌的血管舒张的血管:冠状血管血压升高→冠状血管的灌注压↑→冠脉血流增加。心脏兴奋→心肌的代谢产物（如腺苷）增加→舒张激动突触前膜α2受体→NA释放↓心率反射性减慢（由于血压升高）心输出量不变或反而下降（外周阻力↑→心脏射血阻力↑）过大剂量→心脏自动节律性↑→心律失常(较肾上腺素少)2．心脏微弱(+)β1心输出量直接效应但在整体情况下收缩，传导，心率3．血压：●小剂量●大剂量收缩压↑舒张压↑↑脉压差变小强烈收缩血管4．其它其它作用均不显著,对代谢影响较弱,大剂量时可升高血糖。脉压差增大平均血压升高略收缩血管兴奋心脏收缩压↑↑舒张压↑[临床应用]1.休克：不占重要地位仅限于神经原性休克及心源性休克早期目的是保证心、脑等重要器官的血液供应。原则：早期，小剂量，短时间应用现也主张NA与α受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用，保留其β效应。2.药物中毒性低血压：氯丙嗪等所致低血压只能用NA，不能用AD3.上消化道出血：1-3mg稀释后口服〖不良反应〗1.局部组织缺血坏死：处理；普鲁卡因+酚妥拉明2.急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时〖禁忌症〗高血压;动脉硬化;器质性心脏病;少尿;无尿;微循环障碍等。非儿茶酚胺，直接作用于、β1受体，并能促进NA释放。作用较NA弱而持久。不易引起局部组织缺血坏死和急性肾功能衰竭替代NA用于休克早期和低血压间羟胺(metaraminol;阿拉明,aramine)1.与间羟胺相似，直接或间接激动1受体。2.可用于抗休克、麻醉引起的低血压及阵发性室上性心动过速。3.短效扩瞳药，查眼底（优于阿托品－机理？）优点：作用小于阿托品，维持短一般不引起眼内压升高和调节麻痹去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林)1%-2.5%滴眼第三节、受体激动药肾上腺素(adrenaline,AD；epinephrine)[来源]肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品[体内过程]基本同NA，但可皮下，肌肉注射口服在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏，吸收少。皮下注射吸收较慢，维持1h，极量1mg/次；肌肉注射吸收较快，维持10~30min，0.25mg/次。心内注射：0.25~0.5mg/次，用NS稀释10倍。静脉注射或滴注：0.5~1mg/次【药理作用】α和β两类受体，产生较强的α型和β型作用。1.心脏(+)β1收缩，传导，心率心输出量不利：提高心肌代谢→使心肌氧耗量↑剂量大或静脉注射快→心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。2.血管–AD主要作用于小A及毛细血管前括约肌（受体密度高），对静脉和大动脉的作用较弱.–各部位血管的效应取决于受体分布的种类和密度皮肤粘膜血管收缩最明显：(+)1内脏血管：(+)1，2骨骼肌血管舒张：(+)β2冠状血管舒张：(+)β2、腺苷、灌注压提高肾、胃肠道：收缩强肺、脑血管：收缩弱肝血管(β2)：舒张•小剂量收缩压↑舒张压不变或↓大剂量收缩压↑舒张压↑脉压↑脉压↑或↓肾小球旁器细胞的β1受体，促进肾素的分泌→血压↑一次性静脉给药后可使血压曲线呈双相反应.3.血压平均血压↑4.平滑肌支气管平滑肌激动支气管平滑肌2受体，使支气管扩张，并抑制肥大细胞释放过敏介质。激动支气管粘膜血管1受体，粘膜血管收缩，通透性降低，消除粘膜水肿。其它平滑肌子宫（2）、膀胱（2）、胃肠（1）平滑肌张力降低，但作用弱。膀胱三角肌和括约肌（）收缩。5.代谢：提高机体代谢。表现：耗氧量升高20-30%血糖升高：激动、受体，促进糖原分解；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛素的释放。作用强于NA。脂肪分解：激动1、3受体临床应用1.心脏骤停：心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）①溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病电击：应先除颤，再用肾上腺素②2.过敏性疾病(1)支气管哮喘(2)血管神经性水肿及血清病(3)过敏性休克:①毛细血管通透性，血浆容量，血压②支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿呼吸困难③心脏抑制①收缩血管，使血压上升②（+）心脏，扩张冠脉，改善心功能③扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难病理生理AD为首选药物①延缓局麻药吸收延长局麻时间减少局麻药吸收减少中毒反应1：250000,一次用量不超过0.3mg②局部止血:1：20000或1:10003.与局麻药配伍及局部止血4.青光眼？不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血心律失常心室纤颤禁忌证脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。高血压、多巴胺（dopamineDA）NA的前体物，药用为人工合成联属儿茶酚胺口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。体内来源体内过程〖药理作用〗(+)DA受体①小剂量(10μg/kg/分)血管扩张肾、肠系膜、冠脉②20μg/kg/分,(1)心血管作用(+)心β1受体心脏兴奋③20μg/kg/分(+)α1受体收缩血管心输出量促进神经末梢释放NA＋(2)肾脏肾血管扩张激活DA受体利尿大剂量激活α受体收缩肾血管少尿肾血流滤过率排钠排水临床应用1各种休克较理想的药物：感染中毒性、心源性、出血性休克2急性肾衰3急性心功能不全不良反应恶心、呕吐、心动过速、心律失常、肾血管收缩肾功能下降系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前《神农本草经》有“止咳逆上气”记载。作用机制：1.直接作用：激动1、2、1、2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。麻黄碱（ephedrine）特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定，口服有效。2.外周作用与AD相似，缓慢、温和而持久3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显。4.快速耐受性。5.用于轻度支气管哮喘、鼻塞、低血压状态及荨麻疹和血管神经性水肿第四节β受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline）激活β1β2受体属于儿茶酚胺类，为人工合成品。[体内过程]1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。4.静脉滴注给药，不被MAO所代谢，作用时间较长药理作用心脏：作用比AD强，可致心律失常，但不易致室颤血管：兴奋β2，骨骼肌血管、肾肠系膜血管、冠脉血管舒张血压：收缩压舒张压支气管扩张：兴奋β2受体，抑制组胺释放代谢：组织耗氧量，血糖，游离脂肪酸。作用较AD弱。机理：与（+）β1、β2、β3受体有关床临应用支气管哮喘急性发作：舌下或气雾给药缓慢型心律失常：Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞心脏骤停：传导阻滞或窦性心动过缓引起，比AD作用强，心室内注射。感染中毒性休克：低排高阻型前提：应补足血容量[不良反应]1.心悸、头晕。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。右旋体：阻断1受体，激动1受体。左旋体：激动1受体，对1受体激动作用弱。多巴酚丁胺消旋体为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。[临床应用]1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用显著，很少影响心率和心肌氧耗增加，这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。ISO不能用于心衰。2.抗休克，其疗效优于ISO,且较安全。儿茶酚胺10ug/min静滴对人心率、血压和外周阻力的影响Keypoints掌握内容：AD、NE、ISO、多巴胺的药理作用（包括机制）、应用(适应证、禁忌证)及主要不良反应。熟悉内容：麻黄碱、间羟胺、多巴酚丁胺在应用方面的特点。了解内容：对不同亚型肾上腺素受体的选择性作用及其分类和各类所包括的药名。