男性性腺功能减退症

男性性腺功能减退症垂体概述☞垂体前叶（腺垂体）☞垂体后叶（神经垂体）☞垂体门脉系统ACTHGHPRLTSHMSHLH/FSH下丘脑ADH催产素下丘脑-垂体-靶腺轴下丘脑释放及抑制因子垂体促激素与靶腺关系垂体甲状腺肾上腺性腺下丘脑激素靶器官促甲状腺激素（TSH）甲状腺β-黑素细胞刺激素（β-MSH）皮肤促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺卵泡刺激素（FSH）卵巢或睾丸黄体生成素（LH）卵巢或睾丸生长激素（GH）肌肉与骨骼催乳素（PRL）乳腺催产素子宫与乳腺抗利尿激素（ADH）肾脏【概述】睾丸主要由曲细精管和间质两部分组成。1.曲细精管：由支持细胞(Sertolicell)－－分泌抑制素(inhibin，与精子的发生及FSH分泌的反馈性抑制有关)，生精上皮细胞发育成为精子。2.间质由间质细胞(Leydigcell)等组成，主要功能是合成睾酮。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),呈脉冲式分泌。GnRH经垂体门脉系统到达垂体前叶，与促性腺激素细胞的特异性受体结合，刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的合成与释放，两者呈脉冲式分泌。FSH与睾丸支持细胞上的特异膜受体结合，刺激曲细精管的成熟并调控精子的生成。男性LH也称间质细胞刺激素，与睾丸间质细胞的特异性膜受体结合，刺激睾丸类固醇激素生成和睾酮分泌。睾酮分泌也呈脉冲式，健康男性的睾酮水平呈昼夜变化，峰值在上午8时，低谷在夜间9点血中只有游离睾酮才能进入靶细胞发辉生理功能，大部分睾酮与血浆中白蛋白和雄激素结合球蛋白(SHBG)结合。睾酮进人靶细胞后，以原型或经5α–还原酶作用转化为双氢睾酮后与雄激素受体结合，产生生物学效应。睾酮及活性代谢产物对LH和FSH分泌有强烈的负反馈抑制作用。支持细胞分泌的抑制素能抑制垂体FSH和下丘脑GnRH的分泌，雌激素和甲状腺激素可使SHBG升高，而睾酮和生长激素(GH)使之降低。【流行病学】男性性腺功能减退症约占成年男性的10%，男性性腺功能减退和不育约占全部夫妇中的2%-7%，其中男性原因者高达40%～50%。在一些国家和地区发病率正在增高，可能与由于环境污染、不良生活行为和营养,现代社会高度紧张和生活压力等造成男性生殖功能损害日益加重，以及杀虫剂、重金属污染、外源性雌激素污染等有关。【临床表现】男性性腺功能减退症是由于雄性激素缺乏、减少或其作用不能发辉所导致的性腺功能减退性疾病，结果导致青春发动延迟和（或）生育功能低下。临床表现取决于雄激素生成有无障碍和雄激素缺乏发生于性发育的哪一个阶段。雄激素缺乏发生在胎儿发育早期，患儿临床表现为生殖器发育难以辨认和男性假两性畸形。若青春期前雄激素缺乏，患者主要表现为青春期发育迟缓和第二性征发育不良。成人期患者主要表现为阳痿、不育和男性乳腺发育症。如果睾酮生成正常，仅单纯精子生成缺乏，患者主要表现为不育。【病因与发病机理】一、低促性腺激素型性功能减退症1.特发性低促性腺激素型性功能减退症（IHH）目前尚未发现器质性病变，由于下丘脑和垂体功能减退，造成多种激素缺乏。2.下丘脑和垂体病变如肿瘤、炎症、创伤、手术和放射治疗等原因导致下丘脑和垂体功能减退3.高泌乳素血症见于泌乳素瘤原发性甲减某些药物（如雄激素、利血平、甲基多巴、西米替丁）等。特发性慢性肾衰、肝硬化4.单纯促性腺激素缺乏见于：①促性腺激素不足性类无睾症（Kallmannsyndrome）家族性嗅神经－性发育不全综合征，为X性连隐性遗传或男性常染色体显性遗传，几乎全为男性患者，以嗅觉缺失和继发于丘脑下部GnRH缺失的性腺功能减退为特征，其他表现包括：大阴茎和隐睾症,中线缺陷（如唇、腭裂、色盲）、单侧肾脏发育不良。因GnRH缺乏的程度不同，部分患者可有青春期发育的第二性征，但因睾丸生精功能障碍，表现为少精症和无精症。实验室检查：患者血浆LH、FSH和睾酮水平低下，染色体核形为46,XY。②单纯性LH缺乏(生育无能综合征),患者有单一性的LH分泌缺失而FSH仍然正常。在青春期,由于绝大多数的睾丸组织由对FSH敏感的输精管组成,因此这些男孩有睾丸的生长。由于输精管发育领先因而也有精子形成,然而由于缺乏LH导致Leydig细胞发育不良和睾酮缺失。因此这些患者不能产生正常的第二性征并继续生长,临床表现从骨骺闭合延迟到性无能。③单纯性FSH缺乏症，精子发育和生成障碍，成年后不育5.伴有性功能减退的综合征①Prader-Labhart-Willi综合征（肌张力低下－智力减低－性发育低下－肥胖综合征）本综合征以胎儿活动减少,肥胖,肌张力低下,智能迟缓,促性腺功能低下性性腺机能减退为特征.该综合征是由于某一基因或母亲第15对染色体缺失或断裂引起。婴儿期的生长异常包括由于肌无力和喂养困难,6－12月龄后得到改善。从12－18月龄开始,无法控制的食欲旺盛引起严重的体重增加，无法满足的饥饿和过度的肥胖成为最显著的特征，但到成人期最终身材矮小。行为特征包括情绪不稳,大运动技能差,认知缺损。面貌特征包括颞部狭窄,杏样眼,上唇薄且嘴角下弯。男性表现出促性腺功能低下性性腺功能减退,隐睾症,阴茎和阴囊发育不良。女性表现为阴唇发育不良。骨骼异常包括脊柱侧弯,驼背和骨质疏松。肢体异常包括小手或脚。②Laurence-Moont-Biedl综合征（性幼稚－色素性视网膜炎－多指或（和）趾畸形综合征）；为先天性下丘脑缺陷导致的常染色体隐性遗传疾病，临床特点：肥胖、性幼稚、智力发育迟钝、色素性视网膜炎、多指（趾)或并指趾畸形，可伴有其他先天性畸形如先心病。③Alstroms综合征,与上综合征肥胖、性幼稚、色素性视网膜变性类似，无智力发育障碍和多指（趾)或并指趾畸形，但耳聋，可伴有胰岛素耐药的糖尿病，高血脂，高尿酸血症及肾小管功能异常性肾病。④肥胖生殖无能综合征（Frohlichsyndrome）多因垂体病变侵犯下丘脑，以颅咽管瘤、嫌色细胞瘤较常见，仅见男性，临床表现性幼稚、中等肥胖、嗜睡、尿崩症、视力障碍等。肿瘤引起者手术或放射治疗，无原发病者试用性激素和甲状腺片治疗。6.先天性肾上腺皮质发育不良属于低促性腺激素性性功能减退症，为基因突变导致X-性连锁遗传肾上腺皮质发育不良。男婴出生后即有原发性肾上腺皮质功能减退，至儿童期可有一定程度改善，但无青春期发育。轻症者症状很轻，可仅表现为青春期发育延迟或轻度肾上腺皮质功能减退症，有时被误诊为“体质性青春期发育延迟（本症无DAXI基因突变）”。7.慢性全身性疾病和过强运动如结核病、结节病、精神病、爱滋病、肥胖、肝病、肾病、血色病、脊髓损伤、皮质醇增多症、神经性厌食、慢性营养不良、组织细胞增多症、甲状腺功能减退症部分体操运动员和芭蕾舞演员（过大强度运动）等，可发生功能性促性腺激素(GnRH)缺乏。8.功能性或称体质性青春期延迟男孩在14岁以后仍缺乏青春期发育，一般有父母或同胞性发育延迟的家族史。这些男孩在18岁（或骨龄达到12岁）,也就是最初注意到睾丸增大的平均年龄,才有一些性成熟的表现。这些男孩常常在儿童期和（或）青春期表现为身材矮小,但最终身高达到遗传目标〔(（父身高＋母身高）-13)÷2cm〕。有一个接近正常生长方式的身高增长速度,与生长图的低百分位曲线相平行排除法诊断：需要排除GH、TSH、T3、T4缺乏,及原发促性腺激素缺乏的性腺功能减退。二．高促性腺激素型性功能减退症1.睾丸发育与结构异常主要有：①先天性曲细精管发育不良(Klinefelter综合征)，本综合征是最常见，是与47,XXY核型有关的输精管发育不良,76.7%的染色体核型为47,XXY，18%为46,XY/47,XXY嵌合型等。这是通过母体(少数是父体)非分离性减数分裂而获得一条额外的X染色体。青春发育以前,大多数患者的诊断仍不明确,直到性发育异常或因不育而检查时才注意到。临床特征：表现为睾丸小而硬、无精子生成、男性第二性征发育差、智力发育迟钝，可伴有糖尿病、自身免疫性疾病和慢性阻塞性肺疾病等。不典型核型的Klinefelter综合征患者临床表现较重，除典型特征外还有严重的智力障碍和肢体畸形。实验室检查：有不同程度的睾酮缺乏，促性腺激素水平升高，GnRH兴奋试验呈正常或活跃反应；患者对HCG兴奋试验的反应低于正常人，睾酮升高幅度较小。染色体核型及性染色质有较高的特异性和敏感性,最好广泛用来对胎儿进行产前筛查。②强直性肌营养不良，大约80%肌营养不良的男性患者有原发性睾丸异常,睾丸活检：精子生成混乱,透明样变,纤维化。除了肌无力和萎缩以外,还可以发现前额秃发,智能迟缓,白内障,糖尿病,原发性甲状旁腺功能低下以及颅内高压。实验室检查：促性腺激素升高而睾酮水平低或在正常低水平。③无睾症(睾丸消失综合征),双侧无睾，这些患者有正常的外生殖器和正常的wolffian结构，但缺乏苗勒管；因此可以肯定在胚胎形成的最初12周睾丸组织分化时,睾丸是存在的,而且睾丸酮和苗勒抑制因子二者也产生，但在出生或孕后期被吸收。临床表现类似于双侧隐睾症，但这些患者注射人类hCG后,血中睾酮不升高④隐睾症在肾脏和泌尿生殖系统发育缺陷时睾丸也未降，为了防止恶变或睾丸扭转必须早期纠正隐睾症，约5%睾丸发生退变，如纤维化或钙化。⑤精索静脉曲张；睾丸的供血和营养不良，影响睾丸发育。⑥唯支持细胞(缺陷）综合征（Sertolicell-onlysydrome），间质Leydig细胞发育不良,表现为先天性Leydig细胞缺失引起的睾酮减少与外生殖器异常有关的男性假两性畸形。虽然有部分wolffian管发育,但没有足够的睾酮产生来引导正常的男性外生殖器的分化。检查发现有促性腺激素的升高和睾酮浓度低下,而且注射hCG后循环中睾酮不升高。⑦Noonan综合征（男性Turner综合征），本病为常染色体显性遗传。染色体核型为45XO，以及47XXY嵌合体等。异常包括智力低下，皮肤超弹性,眼距过宽,上睑下垂,低位耳,颈蹼，肘外翻，盾状胸，两乳头间距宽，身材矮小,第4掌骨短,高腭弓以及原发性右侧心血管异常,例如肺动脉瓣狭窄,房中隔缺失；睾丸常常小或隐睾，睾酮水平低伴有高促性腺激素。⑧功能性青春期前阉割综合征；⑨多发性内分泌自身免疫性功能减退综合征等。⑩男性更年期综合征；和女性一样,男性在进入老龄期前也出现雄激素减低所引起的症状，如乏力、易倦、精力不足、血睾酮降低、性欲减低和不育。这是由于垂体和睾丸因素引起睾酮分泌的昼夜节律性减弱或消失，而性激素结合球蛋白(SHBG)升高，游离睾酮降低；正常男性50岁以后，血睾酮从600mg/dl降至200mg/dl,60岁睾丸间质细胞数目平均减少50%,这些改变可能与性功能减低有关，可适当补充外源性睾酮治疗；但由于对血脂和前列腺有不良影响，目前尚不推荐常规补充2.获得性睾丸疾病常见于：①药物，如酮康唑、螺内酯、洋地黄、H2受体阻滞剂；②放射损伤；③病毒性腮腺炎引起睾丸炎；④手术和外伤；⑤化学因素,如重金属及其化合物(铅、镉、汞、锰、镍、铝、砷等),农药(有机磷类、有机氯类、有机汞类、TCDD等),硝基苯类(氟化物、甲醛等);⑥大量酗酒。3.全身性疾病糖尿病、慢性肝病、肾功能不全和恶性肿瘤。4.雄性激素合成缺陷或雄激素抵抗①雄性激素合成酶缺陷如17а–羟化酶、17-酮还原酶或C17-20裂解酶缺陷，所有酶通路的缺陷都被认为会影响产生二氢睾丸酮.这些先天性异常可能与先天性肾上腺增生症有关,并且能引起不同程度的外生殖器两性畸形,例如男性假两性畸形。②雄激素抵抗如雄激素不敏感或LH抵抗综合征。因雄激素受体前睾酮转化为二氢睾酮障碍（5α–还原酶缺陷）、受体功能异常或受体后异常引起患者性发育异常。缺陷严重者表现为完全女性化，外表女性，外阴模棱两可，尿道下裂，隐睾等；病情轻者为男性外表，第二性征发育正常，精子生成异常，婚后不育。以前将它称为“特发性男性不育症”。5.成人输精管异常与不育有关的少精症或无精症可见于特发性输精管异常的男性或由于睾丸受感染(如腮腺炎、淋病)、隐睾症、尿毒症抗癌药物、酒精、放射、血管损伤或外伤引起。除了精液分析异常,血清FSH可能升高,但是轻度的少精症,FSH的水平可能正常。血清