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重症医学专科资质培训·标准教材·2009重症病人的凝血紊乱（获得性凝血病）解放军总医院一附院林洪远重症医学专科资质培训·标准教材·20092凝血的生理学•生理的凝血机制▲“内源性”与“外源性”双途径论▲“启动”与“放大”双阶段论▲“细胞表面模式”论•生理的抗凝机制▲人体三大天然抗凝物质▲内皮细胞的抗凝机制•纤维蛋白溶解系统重症医学专科资质培训·标准教材·20093经典理论—“内源”与“外源”双途径论重症医学专科资质培训·标准教材·20094现代理论—“启动”与“放大”双阶段论重症医学专科资质培训·标准教材·20095生理的抗凝机制•天然的三大抗凝物质▲蛋白C（PC）▲抗凝血酶（AT）▲组织因子途径活化抑制物（TPAI）•其它抗凝物质•血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用重症医学专科资质培训·标准教材·20096蛋白C•由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。重症医学专科资质培训·标准教材·20097抗凝血酶•一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。重症医学专科资质培训·标准教材·20098组织因子途径活化抑制因子•由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。重症医学专科资质培训·标准教材·20099纤维蛋白溶解系统重症医学专科资质培训·标准教材·200910内皮细胞的保护作用重症医学专科资质培训·标准教材·200911内皮细胞的保护作用重症医学专科资质培训·标准教材·200912促凝/抗凝平衡维持机体稳定ATIIIClottingFactorsTissuefactor*PAI-1AntiplasminTFPIProt.CProt.SProcoagulantAnticoagulantFibrinolyticSystem重症医学专科资质培训·标准教材·200913凝血系统的实验室检查•血小板计数：正常对照参考值100～300×109/L；•出血时间（BT）：正常对照参考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数＜100×109/L将导致BT延长；＜30×109/L导致BT无限延长；•活化凝血时间（ACT）：正常参考值1.14～2.05min，为内源性凝血途径状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；•激活的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值31.5～43.5s，为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期；重症医学专科资质培训·标准教材·200914•凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值11～14s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，称为PTR，正常参考值为0.82～1.15。为进一步达到国际统一，又引入国际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则导致缩短；•凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，正常参考值为16～18sec。纤维蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；重症医学专科资质培训·标准教材·200915•纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；•纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值＜10mg/L。包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差；•D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值＜400μg/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值；•血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出＞50μg/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。重症医学专科资质培训·标准教材·200916获得性凝血病的定义及意义•定义：▲继发于其它病症的凝血紊乱•获得性凝血病的临床意义▲凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，甚至决定性的因素；▲目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。重症医学专科资质培训·标准教材·200917获得性凝血病的分类•稀释性凝血病因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的凝血物质•功能性凝血病因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重症病人•消耗性凝血病因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病重症医学专科资质培训·标准教材·200918稀释性凝血病•在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。•凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检查呈线性关系：▲血小板﹤100×109，出血时间延长；﹤30×109，出血时间将无限延长，并可发生自发性出血；▲凝血因子﹤正常30%（？）导致凝血时间延长重症医学专科资质培训·标准教材·200919功能性凝血病•凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板和凝血因子功能障碍。•作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有：•低温（＜35℃）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输入大量低温液体；•酸中毒：见于休克和大量输血。重症医学专科资质培训·标准教材·200920消耗性凝血病•与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语•由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭•国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为：DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。•该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰竭，而出血、继发纤溶均未提及。重症医学专科资质培训·标准教材·200921引发DIC的常见原因•任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC的风险，包括：•组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留等•恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等•严重创伤•休克•大量输血•严重感染•炎症反应性疾病重症医学专科资质培训·标准教材·200922创伤病人DIC与非DIC的比较重症医学专科资质培训·标准教材·200923创伤病人DIC与非DIC的比较重症医学专科资质培训·标准教材·200924Sepsis导致血液高凝和纤溶抑制重症医学专科资质培训·标准教材·200925凝血活化与炎症反应相互促进炎症反应凝血活化CrossTalk炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，而且具有“交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系重症医学专科资质培训·标准教材·200926凝血紊乱是sepsis重要的病理组分重症医学专科资质培训·标准教材·200927Sepsis预后与纤溶抑制有关重症医学专科资质培训·标准教材·200928获得性凝血病的诊断•病史▲稀释性凝血病有严重的失血性休克且没有补充足够凝血物质的病史▲低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低温液体病史▲消耗性凝血病有引发DIC的多种因素•临床表现出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭•实验室检查重症医学专科资质培训·标准教材·200929血液学的实验室诊断•稀释性凝血病的各项指标均异常•低温性凝血病以PT、APTT正常为特征•DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心）▲敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）、D-二聚体（91）▲特异性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚体（68）▲诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT（70）重症医学专科资质培训·标准教材·200930DIC实验诊断指标的评价•DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤溶。•凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导药物剂量调整。•炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异性很高。•FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。•血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。重症医学专科资质培训·标准教材·200931•血小板降低和D-二聚体升同时存在，结合病史DIC基本可以确诊。•仅有血小板降低而D-二聚体正常，可作进一步检查：▲纤维蛋白单体（FM）：纤维蛋白原的裂解产物（A和B），间接反映凝血酶的活化程度。▲纤维蛋白（原）裂解产物（FSP）：纤维蛋白（原）被纤溶酶裂解的产物，间接反映了纤溶酶的活性。•DIC的FM和FSP应该全部升高，否则DIC可能性不大。•3P试验对纤维蛋白单体敏感性高，可作DIC的筛选检查。DIC实验诊断的分析重症医学专科资质培训·标准教材·200932血液高凝早期预警•凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。•凝血酶原片断1＋2（F1+2）：凝血酶原经Ⅹa因子裂解形成凝血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。•纤溶酶－抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物－α抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。重症医学专科资质培训·标准教材·200933稀释性和酸中毒性凝血病的治疗•对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子•迄今没有普遍接受的补充方法，主要基于个人经验•对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒•SSC指南的纠酸阈值是7.15~7.20，但如果出现凝血病，可以适当提高pH。重症医学专科资质培训·标准教材·200934低温性凝血病的治疗•研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。•有效控制并发症是成功复温的关键重症医学专科资质培训·标准教材·200935DIC的治疗•去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力；•输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗开始后进行；•全身及器官支持；•抗凝治疗。重症医学专科资质培训·标准教材·200936DIC的抗凝治疗•肝素仍是抗凝药物的首选；•原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；•近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000～12000μ/d，或300～600μ/h，连续静滴；•可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给药；•应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的1.5～2.5倍的标准调整肝素剂量；•每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。重症医学专科资质培训·标准教材·200937•重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾损害应减少用量；•大手术后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；•不主张进行抗纤溶的治疗；•对激素治疗存在争议；•其它抗凝药物可在发生HIT时使用；•有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。重症医学专科资质培训·标准教材·200938有限的研究显示低肝优于