宫颈癌疫苗(佳达修四价)免疫策略

宫颈癌疫苗（佳达修四价）免疫策略二〇一八年一月仅供医学药学专业人士参考图中人物为模特并非真实人群06-2019-VACC-1221934-00003zurHausenH,Virol2009,384:260–265.宫颈癌病因学研究简史1800’s：与性行为相关。1960’s-80’s：感染因子（单纯疱疹病毒Ⅱ型,HSV-2）1980’s-90’s：发现HPV与宫颈癌有关1990‘s-：被确认为宫颈癌的主要病因，目前已知宫颈癌的发生100%与高危HPV持续性感染有关99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPVDNA时间顺序、持续HPV(+)/HPV(-)的相对危险比(OR)高达250合理性、强度、归因危险百分比(ARP)超过95%一致性HPV(-)者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)可逆转哈拉尔德·楚尔·豪森(Prof.HaraldzurHausen)的主要发现：发现多种HPV基因型；发现HPV16和HPV18的基因组；发现多数宫颈癌中存在HPV16和HPV18；在肿瘤细胞中，发现HPV基因组可整合入宿主基因组，导致E6和E7的优势表达，提示HPVE6和E7为重要的病毒基因，二者持续表达对肿瘤的发生十分重要。1974-19761983-19842008宫颈癌和HPV相关性的发现HPV和宫颈癌之间的联系3发现HPV16和18两种亚型3诺贝尔生理医学奖3参考文献:3.Dataonfile,MSDzurHausenH,Virol2009,384:260–265.42008年诺贝尔生理学或医学奖楚尔豪森主要贡献：发现了人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的罪魁祸首。基于他的发现，人类研制出了筛查子宫颈癌的快速检测方法和能够预防子宫颈癌的有效疫苗。HPV疫苗发明人周健与伊恩·弗雷泽教授周健，杭州人，1982年本科毕业于温州医学院临床医学专业，1984年浙医大读硕士期间开始HPV研究，通过将HPV表面蛋白克隆到一个作为模板的病毒样颗粒上，为HPV疫苗的发明铺平了道路，随后他通过在河南、北京、英国剑桥等地继续求学，成为该领域的专家。1990年，在澳大利亚昆士兰大学免疫与癌症研究中心主任伊恩·弗雷泽（IanH.Frazer）教授的力邀下，周健和夫人孙小依前往昆士兰，研究人工合成HPV疫苗。1991年，周健和弗雷泽利用重组DNA技术人工合成了HPV病毒样颗粒（VLP），并比美国早一年申请了此项专利。1999年3月，当其研究成果Gardasil（佳达修）疫苗全面开始临床试验时，未等到HPV疫苗能够投放市场，42岁的周健不幸因积劳成疾突发肝病猝然离世。在周健的研究成果基础上，2005年底，默克公司研制成功宫颈癌疫苗，并于2006年在美国等国家上市。目前，该疫苗已在超过160多个国家和地区上市。2015年欧洲发明奖“最受欢迎发明奖”获得者澳大利科学家弗雷泽教授和周健博士遗孀孙小依博士。5目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修®优异的保护效力和良好的耐受性HPV:Humanpapillomavirus，人乳头瘤病毒在中国30-44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1“2015中国癌症统计报告”1显示：2015年中国宫颈癌新发病例约9.89万例，死亡病例约3.05万例参考文献:1.ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin.2016;66(2):115-32.在中国30-44岁女性中，宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1中国宫颈癌发病率持续上升2003-2010年间，全国女性宫颈癌发病率持续上升，增长约1.6倍2200320042007200920052006200820101110全国城市农村10.79.89.17.67.47.27.46.96.86.46.16.05.55.45.35.24.94.73.83.56.97.46.85.5参考文献:2.DiJ,etal.ReviewoftheCervicalCancerBurdenandPopulation-BasedCervicalCancerScreeninginChina.AsianPacJCancerPrev.2015;16:7401–7407.约1.6倍2003-2010年中国宫颈癌发病率人乳头瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）：一种无包膜的双链DNA病毒4；目前发现有200多种型别4，其中约40种型别会感染生殖道5HPV是什么？性行为是HPV感染的主要途径，但不是唯一途径HPV感染是最常见的生殖道病毒性感染4。一项基于美国人群的研究显示，有性行为的男性和女性一生中感染HPV的几率高达85%-90%685%-90%参考文献：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.5.WeaverBA.Epidemiologyandnaturalhistoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection.JAmOsteopathAssoc.2006;106(3Suppl1):S2-8.6.ChessonHW,DunneEF,HaririS,etal.TheestimatedlifetimeprobabilityofacquiringhumanpapillomavirusintheUnitedStates.SexTransmDis.2014;41(11):660–664.HPV感染后，可被免疫机制自行清除，所以多数HPV感染是一过性且无临床症状，但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为宫颈癌9HPV持续感染，已明确为宫颈癌的致病“元凶”几乎所有的宫颈癌病例（99%）都与HPV感染有关7，使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤8一年内一至五年~数十年HPV感染清除1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）宫颈癌持续感染初始HPV感染2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）参考文献:7.世界卫生组织.为引进HPV疫苗做准备：对国家政策和规划的指导.2006.郎景和.精确筛查，风险分层，HPV与子宫颈癌防治.中华妇产科杂志.2014;49(10):746-7489.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Humanpapillomavirus.In:HamborskyJ,KrogerA,WolfeC,eds.EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases.13thed.Washington,DC:PublicHealthFoundation;2015:175–186.中国女性HPV感染率一项基于中国人群的宫颈筛查研究10,a证实：在中国，女性HPV感染率高达21.1%，平均每5位女性中就有1位感染高危型别HPV10,a成都19.9%重庆27.3%贵阳20.5%海口31.9%济南25.7%沈阳25.3%吉林25.3%天津25.1%上海22.6%南宁22.3%广东20%福州19.9%杭州19.9%南昌18.4%总体:21.1%中国37个城市15-60岁女性高危型别HPV感染率aHPV感染率是通过一项对中国37个城市15-60岁性活跃期女性收集的120,772份液基细胞学样本的分析评估所得参考文献:10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina.BMCInfectDis.2015;15:257.一项中国多中心、基于人群的研究11,a显示：中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布：第一个高峰在“17-24岁”，第二个高峰在“40-44岁”中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布a研究设计：一项中国2006-2007年进行的多中心、基于人群的研究.收集5个地区4215例17-54岁女性宫颈脱落细胞的HPV检测数据，旨在评估中国性活跃期女性中HPV感染的疾病负担参考文献:.10.WangR,GuoXL,WismanGB,etal.Nationwideprevalenceofhumanpapillomavirusinfectionandviralgenotypedistributionin37citiesinChina.BMCInfectDis.2015;15:257.11.WuEQ,LiuB,CuiJF,etal.Prevalenceoftype-specifichumanpapillomavirusandpapresultsinChinesewomen:amulti-center,population-basedcross-sectionalstudy.CancerCausesControl.2013;24(4):795-803.12.WuQ,ZhaoX,FuY,etal.Across-sectionalstudyonHPVtestingwithtype16/18genotypingforcervicalcancerscreeningin11,064Chinesewomen.CancerMed.2017;6(5):1091-1101#同时有其他研究10,12表明中国HPV感染存在双峰现象，研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后HPV感染率%全球范围内，约71%的宫颈癌与HPV16/18型感染相关根据《人乳头瘤病毒疫苗：WHO立场文件，2017.5》全球范围内，约71%的宫颈癌由HPV16和18型感染相关4约71%参考文献：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.在中国，约84.5%的宫颈鳞癌与HPV16/18型感染相关一项中国多中心研究13,a显示：在中国，约84.5%的宫颈鳞癌*与HPV16/18型感染相关约84.5%2.12.22.23.27.876.70102030405060708090HPV59HPV58HPV52HPV31HPV18HPV16HPV感染率（%）a研究设计：一项中国多中心研究，随机抽样中国7个地区的630份宫颈鳞癌石蜡标本，旨在评估HPV的感染率和型别分布参考文献：13.ChenW,ZhangX,MolijnA,etal.Humanpapillomavirustype-distributionincervicalcancerinChina:theimportanceofHPV16and18.CancerCausesControl.2009;20(9):1705-13.14.WHO.Comprehensivecervicalcancercontrol:aguidetoessentialpractice-Secondedition.December2014;ISBN9789241548953*90%的宫颈癌为宫颈鳞癌14目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修®优异的保护效力和良好的耐受性2017年世界卫生组织（WHO）《HPV疫苗：WHO的立场文件》4：2017年WHO推荐接种HPV疫苗“HPV疫苗应该用作预防宫颈癌和HPV其他疾病综合协调策略的一部分”参考文献：4.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavir