正常组织的放射生物学

正常组织的临床放射生物学中山大学肿瘤医院放疗科韩非2前言3放射肿瘤学的内容放射肿瘤学临床肿瘤学放射物理学放疗技术学放射生物学实验放射生物学临床放射生物学4实验生物学与临床生物学的关系争论:增殖能力与生存能力我国研究现状我科研究现状5放射肿瘤学的发展特点放射治疗技术的改进，放射物理学的迅猛发展，肿瘤诊断水平提高，治疗效果“越来越好”–肿瘤（尤其头颈部癌）的局控率明显增加–生存时间延长–生活质量在治疗效果的评价方面日益重要6放射生物学的意义放射治疗的两大基本原则–最大程度地杀灭肿瘤–最大程度地保护正常组织正常组织的放射生物学效应对放疗方案的设计、实施和修改影响巨大7复发是最严重的并发症?EaglePigeon8目的掌握和熟悉正常组织在放射治疗中和放射治疗后的生物学效应，是临床医师更好运用各种放射治疗方案所必须考虑的重点之一如何使正常组织和重要器官在接受放射治疗时能够避免或尽量减少照射剂量是当今放射肿瘤学的一个重要内容9正常组织的增殖动力学10各组成细胞群的动力学为基础人体正常组织受一种自动稳定控制系统的控制，正常情况下细胞群的增殖相当于细胞群的丢失当组织处于稳定状态时，新生和死亡的细胞数相等但当某一细胞群失去平衡时这种自动控制作用将使细胞加快增殖，以迅速补充缺损11不同组织的细胞群按增殖和生长活动可分为四大类快更新组织（fastrenewtissue）–具有未分化的干细胞（undifferentiatedstemcell，USC），包括造血细胞、小肠上皮、表皮、输精上皮和淋巴生成细胞等慢更新组织（slowrenewtissue）–更新时间很长，包括肝、肾、呼吸道、内分泌器官和结缔组织等非更新组织–偶有分裂，在成年人这种分裂不足以自我更新，包括骨、脂肪和平滑肌等无更新组织–细胞完全没有分裂，组织无法更新，包括神经细胞、睾丸的足细胞和心肌细胞等12放射损伤的决定因素损伤的表现取决于细胞内干细胞的耗尽程度损伤发展的过程、程度及严重性取决于干细胞中前体细胞的分化速度和方式以及干细胞增殖速度13放射损伤的组织效应模式结构等级制模式(hierarchicalmodel)–至少存在两个层次的细胞：干细胞层次和成熟细胞层次–与照射剂量无关–大多数上皮性早反应组织经历的模式灵活模式（flexiblemodel)–无明确细胞分化层次和严格细胞等级制度–与照射剂量相关混合模式14早反应组织和晚反应组织分类基础–增殖动力学–靶细胞存活公式对α/β比值的推算临床上将正常组织分为两大类：早反应组织（earlyresponsetissue）和晚反应组织（lateresponsetissue）两者在放射损伤的表现方面有明显的区别15早反应组织快更新组织主要表现为放射急性反应，照射损伤出现时间较早，损伤后主要通过同源干细胞增殖、分化来补充大多数正常组织与肿瘤组织都属于早反应组织16晚反应组织慢更新组织主要表现为放射晚期反应，一般都有纤维细胞和其他结缔组织过度增生，形成广泛纤维化，尚有血管内皮细胞的损伤造成血供减少和器官功能的缓慢丧失损伤后不是干细胞增殖分化的结果，而是由附近的功能细胞进入分裂周期，通过细胞复制来代偿17加速再增殖理论经射线照射后可引起细胞群的再增殖，在一定的剂量作用下还可能存在加速再增殖，这种加速再增殖在其他治疗方式（例如外科、化疗、加温治疗等）所致的损伤时很少出现或根本没有，不同组织加速再增殖的开始时间存在较大的差异183“A”学说（Dorr）治疗一段时间后，组织细胞在接受一定损伤刺激，正常组织和肿瘤内部会出现三种情况–干细胞加速分裂（Acceleratedstemcelldivision）–不对称丢失（Asymmetryloss）–流产分裂（Abortivedivision）它们相互影响，使组织发生比治疗前要快几倍的再增殖19临床上加速再增殖的表现有分段放疗的疗效比连续放疗的疗效差；肺肿瘤治疗后短期内复发，复发时间远远小于肿瘤倍增时间临床观察到头颈肿瘤的放疗时间延长，肿瘤复发比例增加头颈肿瘤放疗前与放疗中的肿瘤细胞倍增时间由最初的60天左右缩短至4天左右正常组织加速再增殖理论上应该存在且与肿瘤组织类似常规分割，单纯放疗的鼻咽癌患者，在放疗DT40Gy以后，口腔粘膜反应程度会有所减轻具体是组织细胞群再增殖还是加速再增殖的作用更大无定论20正常组织放射敏感性21放射敏感性定义放射敏感性是指一切照射条件完全严格一致时，机体器官或组织对辐射反应的强弱或速度快慢不同；若反应强、速度快，其敏感性就越高，反之则低细胞放射生物学角度来看，放射敏感性定义为造成一次击中所需的辐射量（剂量）越小，放射敏感性越高B－T定律22根据放射敏感性来将全身正常组织分为四大类（1）高度敏感组织–剂量范围为1000～2000cGy–包括生殖腺——卵巢、睾丸，发育中的乳腺，生长中的骨和软骨，骨髓等中度敏感组织–剂量范围为2000～4500cGy–胃，小肠，结肠，肾，肺，肝，甲状腺，垂体，生长中的肌肉，淋巴结等23根据放射敏感性来将全身正常组织分为四大类（2）低度敏感组织–剂量范围5000～7000cGy–皮肤，口腔粘膜，食管，直肠，唾液腺，胰腺，膀胱，成熟的骨和软骨，中枢神经系统，脊髓，眼，耳，肾上腺等不敏感组织–剂量范围7500cGy以上–输尿管，子宫，成人乳腺，成人肌肉，血液，胆道，关节软骨和周围神经，肺尖可耐受6000～9000cGy的剂量，常规剂量放疗对这些组织基本不发生严重并发症24组织放射敏感性的放射生物学因素再增殖和加速再增殖氧效应（再氧化）再修复细胞周期再群体化25放射线对正常组织的影响26放射线生物损伤的机理放射线作用于组织，组织内细胞群会发生一系列物理、化学和生物反应射线作用于生物体，产生了大量的快速运动电子，许多电子能够使吸收介质的其他原子电离，破坏机体内不可缺少的化学键，造成一系列后果，最终表现为生物损伤27生物损伤的表现生物损伤–微观上表现为细胞死亡，细胞内结构和细胞连接组成的改变–宏观上表现为组织功能暂时或永久的丧失不同类型细胞其死亡的定义也有不同–已分化不再增殖的细胞，如神经细胞、肌肉细胞、分泌细胞指功能的丧失–增殖性细胞，指丧失持续增殖的能力，即失去完整的增殖能力28基于放射损伤的器官分类（1）Ⅰ类器官包括骨髓、肝、胃、小肠、脑、脊髓、心脏、肺、肾和胎儿等多为人体的重要器官，如果受到照射的话，在一定剂量下可能会产生严重的放射损伤，甚至影响患者的生命临床计划设计时应尽量避免不照射或少照射29基于放射损伤的器官分类（2）Ⅱ类器官包括皮肤、口腔、咽部、食管、直肠、唾液腺、膀胱、子宫、睾丸、卵巢、生长期软骨、儿童骨、成人软骨、成人骨、眼（视网膜、角膜、晶体）、内分泌腺（甲状腺、肾上腺、垂体）、周围神经、耳（中耳、内耳）等可以耐受一定的放射剂量，产生中度的放射损伤，损伤后可能导致一定的功能障碍，但基本对生命无严重影响临床计划设计可在肿瘤剂量充足的条件下考虑减少此类器官的照射量30基于放射损伤的器官分类（3）Ⅲ类器官包括肌肉、淋巴结和淋巴管、大动静脉、关节软骨、子宫、阴道、乳腺等组织的耐受量大多高于肿瘤的致死量，照射后一般不产生或产生轻度的放射损伤临床计划设计时常优先考虑肿瘤的致死量，而不着重考虑此类器官的耐受和损伤问题31正常组织器官的耐受量定义：产生临床可接受的综合症的剂量最小耐受量（TD5/5）–是指在标准治疗条件下，照射后5年内放射合并症发生率不超过5％（实际工作中指发生率为1％～5％）所对应的放射剂量最大耐受量（TD50/5）–是指标准治疗条件下，照射后5年内放射合并症发生率不超过50％（实际工作中指发生率为25％～30％）所对应的放射剂量32耐受剂量的正确认识只能代表一种几率非标准条件的照射方式的影响再程放疗的影响精确设计和精确治疗年龄的影响全身性疾病的影响其他治疗手段的影响（化疗、生物修饰剂甚至手术）医生记录及评价标准的影响33正常组织的放射耐受量（cGy）组织器官损伤TD5/5TD50/5设野面积或长度皮肤溃疡，严重纤维化55007000100cm2脑梗死，坏死60007000全脑梗死，坏死7000800025％脑干梗死，坏死50006500全脑干脊髓梗死，坏死4500550010cm垂体功能低下450020000～30000全垂体眼全眼炎，出血550010000全眼角膜角膜炎50006000全角膜晶体白内障5001200全部或部分晶体34正常组织的放射耐受量（cGy）组织器官损伤TD5/5TD50/5设野面积或长度耳（中耳）严重中耳炎60007000全中耳耳（前庭）梅尼埃病60007000全前庭口腔粘膜溃疡，粘膜炎症6000750050cm2唾液腺口腔干燥5000700050cm2甲状腺功能低下450015000全甲状腺喉食管食管炎，溃疡，狭窄6000750075cm2胃溃疡，穿孔，出血45005500100cm2小肠溃疡，穿孔，出血50006500100cm2结肠溃疡，狭窄45006500100cm2直肠溃疡，狭窄60008000100cm2肺急、慢性肺炎30003500100cm215002500全肺35正常组织的放射耐受量（cGy）组织器官损伤TD5/5TD50/5设野面积或长度心脏心包炎，全心炎4500550060％乳腺（儿童）不发育10001500全乳乳腺（成人）萎缩，坏死500010000全乳肝脏急、慢性肝炎25004000全肝15002000全肝条状照射肝功能衰竭，腹水35004500全肝肾脏急、慢性肾炎20002500全肾15002000全肾条状照射肾上腺功能低下6000－全肾上腺36正常组织的放射耐受量（cGy）组织器官损伤TD5/5TD50/5设野面积或长度膀胱挛缩60008000全膀胱输尿管狭窄7500100005～10cm尿道睾丸永久不育100400全睾丸(5cGy/天,散射)卵巢永久不育200～300625～1200全卵巢子宫坏死，穿孔1000020000全子宫阴道溃疡，瘘管900010000全阴道胎儿死亡200400全胎儿骨、软骨（儿童）生长受阻，侏儒10003000整块骨或10cm2骨、软骨（成人）坏死，骨折硬化600010000整块骨或10cm2关节骨髓再生不良200450全身骨髓30004000局部骨髓37正常组织的放射耐受量（cGy）组织器官损伤TD5/5TD50/5设野面积或长度毛细血管扩张，硬化5000～60007000～10000大动脉硬化80001000010cm2大静脉硬化80001000010cm2淋巴结（管）萎缩，硬化50007000整个淋巴结肌肉（儿童）萎缩2000～30004000～5000整块肌肉肌肉（成人）纤维化60008000整块肌肉周围神经神经炎60001000010cm238剂量体积与放射耐受量39串联器官与并联器官正常器官组织的耐受量是与剂量和体积两者均相关联的，许多器官的损伤可能与照射剂量或照射体积的多少密切相关，正常组织放射并发症的发生概率（NTCP）依赖于组织的放射性类型各器官损伤实质是射线破坏了器官的“功能元单位”，根据“功能元单位”的性质，可以将全身器官分成以下四种类型40⑴串联器官器官的功能单位呈“串行”相连接，其中一个单位的损伤会导致其它功能单位的功能障碍如脊髓、脑干、视神经等，这类器官的损伤程度与全结构中最大剂量相关41⑵并联器官器官的功能单位以“并行”形式相连接，某一功能单位的损伤不会引起周围功能单位的功能障碍如肝脏、肺脏，腮腺，颞叶等等。该类器官的损伤程度与全器官中受损的功能单位数量多少有关，即与某个平均剂量水平的受照射体积大小有关42⑶串并联器官器官中既含有串联的功能单位，又有并联的功能单位，两者之一损害会影响另一种功能单位如心脏，心肌系统属并联结构，冠脉系统属串联结构，任一结构损伤都会立即引起另一结构的继发性损伤，而且两者相互影响，加重整个器官