高血压治疗药物研究现状与进展

《化学信息学》期中考试院－系：理学院专业：化学年级：09级学生姓名：李爱民学号：200902050239上课教师：易平高血压治疗药物研究现状与进展李爱民（200902050239）（红河学院理学院化学系，红河云南661100）摘要：心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，而高血压是其中最为多见的疾病之一。近年来，高血压已经成为危害人类健康的主要杀手，引起了抗高血压药物市场的快速发展。关键词:高血压；心血管；抗高血压药物Abstract：Angiocardiopathyisthenumber-onekilleroftreateningpeople’shealth,andhypertensionisoneofthemostcommondisease.Inrecentyears,hypertensionhasbecomethemajorthreatentopeople’shealth，whichcausesthedyazidemarketdeveloprapidly．Keywords:hypertension；heartbloodvessel；antihypertensive高血压是目前最为流行的心血管疾病，同时它也是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和肾功能障碍的最主要因素，发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病并跃居第一。高血压病的特点是一次得病，终身用药。近10年来，我国高血压病的发生率逐年上升。多数专家估计，我国目前高血压患病人数，按照WHO最新指南标准，超过1．1亿人，并且还在以每年300万人的速度增长［1］。目前全球高血压病患者约有6亿人，至2010年可能超过6．5亿人，且至少有1／3的成年病人未获得确诊。同时，已确诊的病人中，约有半数未进行治疗或未获得正确治疗。抗高血压药(antihypertensive)，临床主要用于治疗高血压和防止并发症的发生，如冠心病、脑卒中、慢性性功能不全、肾衰竭等。合理选用抗高血压药，不仅可以有效地控制血压，改善临床症状，延缓动脉粥样硬化的形成和发展，还能延缓因血压经常升高而引发的心、脑、肾等重要脏器的病理变化过程，减少高血压并发症的发生率和降低其死亡率。目前抗高血压药种类繁多，特点各异，它们可通过直接或间接的方式影响着血压的调节。为了科学，合理治疗高血压疾病，本文将综述抗高血压药物的研究进展，对目前抗高血压药物在临床的应用进行评价，以供该类药物的合理选用，联用提供参考。1目前常用的治疗高血压药物有如下几类1．1利尿降压药既可单独使用，也常与其它降压药合用以增强药效，减轻其它药物引起的水钠潴留。利尿剂主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或并发心力衰竭者，但痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用，小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。[2]1．2血管平滑肌扩张药直接作用于血管平滑肌，使血管扩张，血压下降。主要用于高血压危象，也可用于急慢性心功能不全。药物可选择：肼屈嗪(hydralazine)、米诺地(minoxidil)、二氮嗪(diazoxide)等。1．3血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病，或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者[3]。妊娠和肾动脉狭窄。肾功能衰竭(血肌酐265mol/L或3mg/dL)患者禁用。可以选择使用以下制剂:卡托普利(Captopril)、依那普利(En-alapril)、培哚普利(Perindopril)、西拉普利（Cilaza-pril)、苯那普利(Benazepril)、雷米普利(Ramipril)、赖诺(Lisinopril)。1．4钙拮抗剂钙拮抗剂可用于各种程度的高血压，尤其在老年高血压或合并稳定型心绞痛时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂，优先选择使用长效制剂，例如非洛地平(Felodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、氨氯平(Am-lodipine)、拉西地平(Lacidipine)维拉帕米(Vera-pamil)[4]。1．5肾上腺素受体阻断药-阻滞剂主要用于轻中度高血压尤其在静息时心率较快(80/min)的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用，可选择使用美托洛尔、阿替洛(Atenolo1)、比索洛尔(Bisoprolo1)、倍它洛(Betaxolo1)。-阻滞剂可用于心衰，但用法与降压完全不同应当注意[5]。1．6血管紧张素II受体拮抗剂(AIIRB)本类药物属“沙坦类”抗高血压新药\其适用症与血管紧张素转化酶抑制剂相同。主要的代表药物有：氯沙坦、颉沙坦、伊贝沙坦等[6]。这类药物的不良反应短暂而轻微，主要有轻微的头痛、头晕及水肿等。它们是受体拮抗剂(AT1)的选择性阻断剂阻断AngII对受体的作用，阻断血管的收缩等，因而使血管舒张、醛固酮分别减少而降低血压，且可逆转高血压所致心肌肥大[7]。其半衰期约7h，一般用于轻中度高血压症，口服给药。其降血压效果不逊于现有各种降压药物。不良反应较少，特别是ACEI所致咳嗽的不良反应较少，为患者所乐用。由于AIIRB药物的副作用较小，同时与AEC抑制剂相比，对肾素血管紧张素(RAS)的抑制更完全，因此在对一些病人(如心衰病人)的治疗中，AIIRB药比单独使用标准疗法的疗效更佳，这将继续促使这些药品销量的增长。有分析认为到2009年，AIIRB销售额预计将超过100亿美元，AEC抑制剂CCB销量大约有110亿美元[8]。2高血压药物治疗新策略[9-10]药物治疗是高血压治疗中最重要的部分，也是近l0年来研究进展最显著的部分。高血压的治疗因注意对血压和其他危险因素的综合控制，若要将血压降到理想水平，只要对并存的危险因素进行积极干预，同时积极地治疗存在的临床其他疾病。2．1药物治疗原则选择降压药首先要除外禁忌症，其次要根据个体化原则，选择最合理的药物，根据目前循征医学基础上的临床试验主要文献分析，总结了高血压治疗的七大核心原则是：(1)早发现、早诊断、早治疗、终生治疗原则；(2)长效、缓释制剂，平稳控制血压原则；(3)小剂量联合用药原则；(4)个体化、种族化原则；(5)中西医结合治疗原则；(6)改善生活方式治疗原则；(7)增加依从性原则。以及有合并症的用药原则。2．2高血压用药模式(1)断导向型用药模式；(2)循征医学指导下的用药模式。3抗高血压药物的联合应用[11]3．1以利尿药为基础的联合用药3．1．1ARB／ACEI和噻嗪类利尿剂合用适用于高血压合并心力衰竭，高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压，老年性高血压患者。该2类降压药的合用可突出对肾素-血管紧张素-醛固酮系统和容量机制的双重阻断作用。因利尿剂减少血容量可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，而ARB／ACEI能抑制RAS，从而产生协同降压作用。ARB／ACEI可减少利尿剂引起的醛固酮增加而导致的低钾不良反应。噻嗪类可抑制远端输尿管对尿酸的排泄，而纠正噻嗪类所致的血尿酸增高。3．1．2利尿药加a受体阻断药或l3受体阻断药两药合用后，降压作用增强，不良反应相互抵消。利尿药增快心率的作用可被B受体阻断药所抵消。a受体阻断药促进水钠潴留作用被噻嗪类利尿药抵消。在扩、缩血管作用方面，噻嗪类利尿药可抵消I3受体阻断药的缩血管作用，而使a受体阻断药扩血管作用增强。3．2I3受体阻滞荆和ACEI／ARB适用于高血压合并心肌梗死，高血压合并心力衰竭，高肾素型高血压的患者。2药合用均可抑制RAS系统。两者无明显协同作用，高。肾素型高血压患者可选择两药合用，对合并冠心病、心绞痛、室上性心率失常的患者仍可选用。3．3以钙通道阻滞剂为基础的联合用药3．3．1长效二氢吡啶类CCB和ACEI／ARB适用于高血压肾病，高血压伴动脉粥样硬化。2药合用血压达标率可达80％。长效CCB联合ACEI获得双重效益的协同机制是：CCB可迅速扩张外周血管，刺激肾素释放和交感神经兴奋；而ACEI可抑制RAS系统，并具有副交感活性，2者可相互抵消。另外，ACEI可改善CCB引起的心率增快及踝部水肿，2药联合用药可以改善高血压合并或并发的心室肥厚、。肾脏损害、内皮功能损害及血管粥样病变。3．3．2CCB加a受体阻断药两者合用对外周血管有叠加作用，其中维拉帕米与特拉唑嗪合用，前者抑制a受体阻断药在肝脏的氧化，使其血药浓度升高，而加强降压作用，但应注意a受体阻断药的首剂现象。3．3．3受体阻滞剂和长效二氢吡啶类CCB两者合用是优先推荐的组合，CCB(二氢吡啶类)可引起心率加快，而B受体阻断药可减轻这一不良反应，亦可减少由血压下降，心率加快引起反射性交感神经紧张的作用。适用于高血压合并冠心病的患者。降压有协同降压作用，2类药合用时，分别能够抑制和激发RAS系统，中和彼此触发的反馈调节。3．3．4长效二氢吡啶类CCB和利尿剂CCB长期应用可出现水肿，应用小剂量利尿药可消除或减轻水肿，并有协同降压作用。适用于单纯收缩期高血压和老年性高血压的患者，2者均可兴奋交感神经系统。理论上无相加降作用，I临床试验表明，联合应用较单药疗效增加。3．4降压药与低剂量阿司匹林合用在充分降压的同时，每日服用阿司匹林75mg可以降低心肌梗死的危险性而不增加脑出血，但应注意充分降压是安全使用阿司匹林的前提，并应注意脑出血以外的其他部位出血。3.5联合用药的原则1)选择药代动力学和药效学上可以互补的药物；2)避免联合应用降压原理相近的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和JB受体阻滞剂，血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)和p受体阻滞剂；3)联合治疗应较单药治疗提高疗效，加强靶器官保护；4)减少及抵消不良反应；5)长效和长效药物联合应用；6)简化治疗方法，尽可能降低费用。依据DASH原则，WHOISH1999年主张合理的药物联合方案如下：1)利尿剂和ACEI或ARB；2)利尿剂和JB受体阻滞剂；3)卢受体阻滞剂和双氢吡啶钙拮抗剂；4)钙拮抗剂和ACEI或ARB；5)卢受体阻滞剂和受体阻滞剂。4.近年抗高血压药物进展4.1内皮素受体拮抗剂和双肽酶抑制剂[12]内皮素受体(A或A／B)抑制剂已有多种药物如：Bosantan、Darusentan、Siaxsentan及Tezosentan为新一类降压药，研究发现可能对肺动脉高压更有益。双肽酶抑制剂抑制ACE及中性内肽酶，降低血压。4.2糜蛋白酶(chymase)[13-14]糜蛋白酶(此酶心脏、血管及其他器官中大量存在)是一种包含在肥火细胞分泌颗粒中的糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，而在内皮细胞和问质细胞的分泌颗粒中也发现了糜蛋白酶免疫反应性，这些细胞均释放糜蛋白酶且共同定位于细胞外基质中。4.3血管紧张素-7(Angl-7)[15]Angl-7由AngI和AngⅡ转化而来的7氨基酸肽，可通过与其特异性受体结合而发挥改善心功能、降低血压、抑制细胞增殖、抗血栓、调节水电解质平衡等作用。研究表明Angl-7在大鼠神经组织与血浆中的含量与AngⅡ接近，表明机体在生理状态下即存在血管紧张素家族成员内部之间的一种平衡。4.4中性内肽酶-血管紧张素转化酶(NEP-ACE)双重抑制剂ACE抑制剂可使有缩血管作用的Ang1I生成减少而有血管扩张作用的缓激肽水平增高而产生降压效果，但机体可代偿性地使心钠素(atrialnatriureticpeptide，ANP)生成减少。ANP主要通过肾脏的NEP的作用而降解，因此抑制NEP的活性可以改善因使用ACE抑制剂而引起的ANP水平的代偿性降低。目前应用于临床的NEP～ACE抑制剂有奥马曲拉(omapatrilat，Vanlev)，山帕曲拉等。4.5泰咪沙坦(Telrnisartan)泰咪沙坦是一个新型非肽类血管紧张素受体拮抗剂。该药剂量依赖性地抑制静脉输往血管紧张素I引起的增压和脉搏加速。起效快，作用时间长。185例轻至中度高血压患者经临床测试，对于泰咪沙坦40mg/d起增至80～120mg/d，与氨氯地平5mg/d起增至10i