肺鳞癌的治疗进展

肺鳞癌的特点发病率在下降，约占肺癌的30%；多与吸烟有关，中央型多见，倍增时间较长；早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相似；晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；无较好的靶向治疗手段，生存率较腺癌低；正致力于寻找驱动基因及靶向治疗药物；内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨2、白2蛋白结合紫杉醇3、S-1二、靶向药物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨2、白2蛋白结合紫杉醇3、S-1二、靶向药物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）CP组顺铂：75mg/m2D1培美曲塞：500mg/dD1q3w,最多6周期CG组顺铂：75mg/m2D1吉西他滨：1.25/m2D1/8,q3w,最多6周期IIIB*与IV期NSCLC•ECOGPS0-1•既往未用化疗RGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.JMDB：吉西他滨+顺铂VS培美曲塞+顺铂GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS疗效：总人群PFS、OSGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS疗效：非鳞癌人群PFS、OSGVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.PFSOS疗效：鳞癌人群PFS、OS¾度毒性培美曲塞+顺铂（n=839）吉西他滨+顺铂（n=830）P值白细胞减少4.8%7.6%0.019中性粒细胞减少15.1%26.7%0.001贫血5.6%9.9%0.001血小板减少4.1%12.7%0.001GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.毒性：培美曲塞+顺铂更优CP不劣于CG两方案不良反应能耐受；血液毒性及除呕吐外的非血液毒性，CP优于CG。腺癌和大细胞癌采用CP，OS有优势鳞癌采用GP，OS有优势趋势第一次证明组织类型与化疗方案有相关性GVseagliotii.etal.JClinOncol,2008.JMDB研究结论S-1(40mg/m2BID,D1-14)卡铂AUC6D1紫杉醇200mg/m2D1卡铂AUC6D1JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)S-1+卡铂(WJTOG3605,LETS)随机因素—年龄—分期—性别—病理学分型随机分组N=564IIIB/IV期一线治疗随机1：1S-1+C(n=282)P+C(n=282)RR/HROS15.2m13.1m0.956(95%CI)12.3-17.8m11.7-14.9m0.793-1.151鳞癌OS14.0m10.55m0.713(95%CI)11.4-16.7m8.7-12.6m0.476-1.068WJTOG3605研究：疗效JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)S-1+C(n=279)P+C(n=279)P值白细胞减少55.4%5.4%86.0%32.6%0.0010.001中性粒细胞减少58.3%21.2%89.6%76.7%0.0010.001贫血86.7%19.1%82.4%16.8%0.1650.680血小板减少87.4%32.7%63.1%9.4%0.0010.001中性减少性发热1.1%1.1%7.2%7.2%0.0010.001呕吐34.1%1.8%23.7%1.1%0.0070.837腹泻32.6%3.2%20.8%1.1%0.0020.302感觉神经异常15.8%0.4%81.0%2.9%0.0010.668脱发9.3%0.0%76.7%0.0%0.001WJTOG3605研究：毒性JClinOncol,2010(5240-46)所有¾度所有¾度所有¾度WJTOG3605研究：结论JClinOncol,2010(5240-46)JClinOncol,2011(suppl,abstr7552)S-1联合卡铂在鳞癌亚组获得更长的生存。S-1联合卡铂可作为一线治疗NSCLC选择之一，应进一步开展对鳞癌治疗疗效的研究。紫杉醇联合卡铂具有更高的中性粒细胞减少、脱发及神经病变，而S-1联合卡铂则血小板减少、呕吐、腹泻更常见。nab-紫杉醇100mg/m2D1-3卡铂AUC6D1紫杉醇200mg/m2D1卡铂AUC6D1JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)白蛋白结合紫杉醇（nab-P）+卡铂随机因素—年龄—分期—部位—性别—病理学分型随机分组N=1052IIIB/IV期一线治疗nab-P+CP+CRR/HRP值鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.6800.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：疗效JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)nab-紫杉醇+卡铂：毒性JClinOncol,2012(suppl,abstr7592)¾度毒性组织分型nab-P+C(%)P+C(%)P值外周神经感觉异常鳞癌3%11%0.001非鳞癌3%12%0.001中性粒细胞减少鳞癌43%51%NS非鳞癌50%63%0.008贫血鳞癌27%4%0.001非鳞癌28%9%0.001血小板减少鳞癌21%7%0.001非鳞癌16%11%0.001nab-紫杉醇+卡铂：结论在鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂的客观有效率较紫杉醇联合卡铂提高了67%,OS延长了1.2月在非鳞癌患者中nab-紫杉醇联合卡铂OS与紫杉醇联合卡铂相似。不良反应方面，nab-紫杉醇联合卡铂仅增加了贫血及血小板减少，而中性粒细胞减少、外周神经感觉异常等方面的发生率明显较低，显示nab-紫杉醇联合卡铂有较好的安全性及耐受性。内容提要一、细胞毒性药物；1、吉西他滨2、白2蛋白结合紫杉醇3、S-1二、靶向药物1、吉非替尼和厄洛替尼2、阿法替尼3、HKI-2724、Figitumumab5、Dasatinib6、针对其他靶点的药物三、肺鳞癌分子研究（2012ASCO）基因异常基因定位鳞癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA扩增3q26.333%6%SOX2扩增3q26.3-q2723%非常罕见FGFR1扩增8p1222%1%PTEN突变10q23.310%2%MET扩增7q31.33%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突变12p12.16%21%EGFRvⅢ突变7p125%非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51LKB1突变19p13.35%23%DDR2突变1q23.34%1%Her2过表达17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突变3q26.33%3%BRAF突变7p342%1-3%EGFR突变7p125%10%-15%AKT1突变14q32.321%非常罕见MET突变7q31.11%2%Her2突变17q11.2-q12,17q211%2%EML4-ALK突变2p21，2p231%2-7%肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）ClinCancerRes,2012;18:2443-51基因异常基因定位鳞癌腺癌腺癌EGFR突变发生率在西方国家为10%，亚洲人群达到50%，在不吸烟、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突变腺癌患者疗效肯定。鳞癌EGFR突变实际发生率不到3.6%。NCCN对鳞癌不常规推荐EGFR检测。EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)鳞癌腺癌P值RR27%66%0.000028DCR67%-70%92%-9%0.000014mPFS3.0m9.4m0.0001CancerSci，2011，102(5)∶1032－1037．吉非替尼治疗EGFR突变肺非腺癌：一项Polledanalysis共15项研究，33例患者，其中27例为鳞癌，3例为腺鳞癌，大细胞癌、多型细胞癌、梭形细胞癌各1例。21例（64%）具有敏感EGFR突变。鳞癌患者的EGFR突变率很低，且没有明确的预测意义阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）研究设计：III期临床研究，主要终点PFS入组条件：IIIB/IV期NSCLC接受一线化疗以上接受特罗凯/易瑞沙治疗多靶点EGFR-TKI(阿法替尼)A部分B部分临床受益患者（PFS12周）阿法替尼50mg，口服至PD阿法替尼+化疗*JClinOncol,2012(suppl,abstr7558)*紫杉醇或研究者选定的方案入组情况：总入组患者：n=1154鳞癌患者：n=91（8%）可评价疗效患者：77疗效情况：CR：1/77PR：3/77SD：51/77PD:22/77生存情况：PFS:3.7月PFS3月：42/91PFS6月：13/91毒性情况：最常见3/4度毒性为腹泻(13%)和皮疹(12%)。多靶点EGFR-TKI(阿法替尼)JClinOncol,2012(suppl,abstr7558)结论：阿法替尼单药治疗难治性IIIB/IV期NSCLC的肺鳞癌显示出可喜的疗效，值得进一步研究。阿法替尼单药治疗晚期NSCLC的鳞癌亚组中期分析（A部分）EGFRvⅢEGFRvⅢ是一种突变的EGFR剪切变异体，发生于胞外区2-7外显子。EGFRvⅢ的剪切变异，使EGFR获得自身磷酸化的能力，在无配体情况下激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，导致肿瘤的发生发展。一项研究显示，肺鳞癌中EGFRvⅢ突变发生率为5%，而在腺癌中没有发现其突变。ProcNatlAcadUSA.2006:103,7817-7822EGFRvⅢ突变小鼠肺癌用特罗凯、HKI-272和空白对照治疗1周后的MRI影响A、D：对照组治疗1周后肿瘤增大；B、E：特罗凯治疗1周后肿瘤缩小45%；C、F：HKI-272治疗1周后肿瘤缩小88%ProcNatlAcadUSA.2006:103,7817-7822针对EGFRvⅢ的基础研究IGF-1R1.NatRevCancer.2004;4:505-182.IntJCancer.2003;107:873-73.ClinCancerRes.2002;6:3669-75IGF-1R（I型胰岛素样生长因子受体）是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体，对细胞的分裂、分化和增殖具有重要的调控作用[1]。IGF-1R与其配体结合，通过启动两条信号转导途径——Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，促进有丝分裂和细胞生长[2]。异常的IGF-1R信号可以在许多肿瘤中发现，并在肺鳞癌中高表达，这条通路的改变提示预后差[3]。Corhot1:PC(n=25)Cohort1:PCF(n=48)(10mg/kg)随机分组Ⅱ期研究N=151IIIB/IV期一线治疗P:紫杉醇200mg/m2C：卡铂AUC6随机2:1IGF-1R单抗(Figitumumab)—Ⅱ期研究Corhot2:PC(n=25)Cohort2:PCF(n=53)(20mg/kg)PCF或F(n=20)F(n=47)(20mg/kg)Cohort3:PCF(n=30)(20mg/kg)非腺癌（单臂）PD6程结束JClinOncol.2009;27:2516-22JClinOncol.2009;27:2516-22IGF-1R单抗(Figitumumab)—Ⅱ期研究JClinOncol.2009;27:2516-22IGF-1R单抗(Figitum