难治性肺炎

难治性肺炎的诊治(Refractorypneumonia)广州市第一人民医院呼吸内科赵子文Case1:患者陈**，女，32岁，咳嗽、咳痰、气促20天，发热2天，于2.20日入院活动后气促，逐渐加重，咳嗽，咳少量黄色粘痰顺德龙江医院气促查因治疗无好转本月5日转到顺德人民医院住院治疗，予抗感染，甲强龙出现发热，体温在37.5℃－38.5℃体重减轻约8公斤胸部CT胸部CT考虑诊断？？？•1.双下肺炎？•2.肺结核？•3.侵袭性真菌病？•4.肺血管炎疾病？•5.急性间质性肺炎？•6.过敏性肺泡炎？•7.隐原性机化性肺炎？•8.结缔组织病所致肺纤维化？难治性肺炎的定义•病情严重或病程延长、对感染虽然采取了全面的通常有效的措施(包括应用了较好的抗菌药物)积极治疗仍无改善、迁延不愈甚至恶化的一类肺炎难治性肺炎的类型•无反应性肺炎：Nonrespondingpneumonia•进展性肺炎：Progressivepneumonia•不吸收的肺炎：Nonresolvingpneumonia•重症肺炎：Severepneumonia•？？？无反应性肺炎(Nonrespondingpnuemonia)•定义：CAP尽管给予抗菌治疗，而没有出现足够的临床反应•6％~15％的住院CAP对初始抗菌治疗没有反应。非住院病人抗菌治疗失败率不清楚。•治疗无反应病人较有反应病人总体病死率增加数倍，可达49％。另有报道早期失败病例其病死率为27％。在无反应组患者APACHⅡ评分不是死亡相关的唯一独立因素，提示过高的病死率还与病情严重程度以外的其他因素即治疗反应相关。•IDSA/ATS:Consensusguidelinesonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadults(CID2007；44:S27-72)概念•无反应性肺炎(NonrespondingPneumonia)：􀂄目前尚无统一的定义通常指对起始经验性抗生素治疗病情迅速恶化或72h后病情未见好转的肺炎。发生率：6%-15%的住院CAP表现为无反应性肺炎，入住ICU的CAP则高达40%死亡率：是治疗反应性肺炎的数倍，可高达49%ArancibiaF,etalAmJRespirCritCareMed，2000，162:154-160IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults,ClinicalInfectiousDiseases,2007;44:S27–72进展性肺炎•􀂄治疗24h后临床恶化，或影像学增加50%。•􀂄治疗72h后临床恶化呼吸困难需要机械通气或出现败血性休克（septicshock）（2001ATS指南）•ArancibiaF,etalAmJRespirCritCareMed，2000，162:154-160•不吸收肺炎(nonabsorbingpneumonia)􀂄经过10d足够的抗菌药物治疗，2周内肺部阴影吸收少于50%，4周没有吸收。•吸收延迟肺炎(absorptiondelaypneumonia)􀂄经过10d足够抗菌药物治疗，临床情况没有改善和恶化，或肺部的阴影12周没有吸收。KirtlandandWinterbauer（1991）无反应性CAP的类型与病因（Patternsandetiologiesoftypesoffailuretorespond）•病情无改善型：早期无反应（72h):正常延迟型无反应(72h):耐药菌感染（Resistantmicroorganism）所选抗生素没有覆盖致病菌（Uncoveredpathogen）药敏不恰当合并肺炎旁积液或脓胸合并院内二重感染医院获得性肺炎肺外感染（Extrapulmonary）非感染疾病（Noninfectious）肺炎的并发症(e.g.,BOOP)误诊（肺栓塞,充血性心衰,肺血管炎疾病药物热（Drugfever）•病情恶化或进展型•早期恶化型（72h)重症肺炎耐药菌感染所选抗生素没有覆盖致病菌药敏不恰当合并其他部位的感染脓胸或肺炎旁积液合并心内膜炎、脑膜炎或关节炎误诊Inaccuratediagnosis肺栓塞（PE）,吸入性肺炎,ARDS）血管炎疾病(e.g.,SLE)•迟发进展型（Delayed）合并院内感染医院获得性肺炎肺外感染并发症恶化并发了非感染性疾病肺栓塞PE心肌梗塞Myocardialinfarction肾功能衰竭RenalfailureIDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults,ClinicalInfectiousDiseases,2007;44:S27–72Case1:诊断血培养：马尔尼菲青霉（PM）艾滋病合并马尔尼菲青霉感染Case2,•伍xx，男，54岁；因“咳嗽、咳痰半年余，气促1周”于2012年2月28日入院，患者于半年余前日常生活中出现咳嗽、咳痰，多为阵发性连声咳，可咳出少量白色痰，无发热，无胸闷、气促、呼吸困难，无咯血、胸痛，无盗汗、乏力、食欲不振，半年来未行相关治疗，1周前感冒后开始出现气促，多于活动后加重，偶有胸闷，无明显呼吸困难，无胸部压榨样疼痛，可平卧睡眠，无夜间阵发性呼吸困难，无端坐呼吸。•患者既往否认高血压病、糖尿病、冠心病、肾病病史。否认肝炎、结核史。无外伤、手术史。无药敏史。2012.2.29.11:402012.2.29.16:402012.3.6.16:40•但有20%的CAP肺炎渗出性阴影30天才吸收影响肺炎吸收的相关因素•宿主因素肺炎吸收快：年轻、非吸烟、非住院的CAP肺炎吸收慢：老年、合并症、吸烟、酗酒、多叶段CAP•微生物的因素：吸收快：支原体肺炎、衣原体肺炎吸收慢：金葡菌肺炎、菌血症、军团菌肺炎、混合感染难治性肺炎的原因1.患者方面的原因①严重的基础疾病②严重的免疫抑制状态③接受有创性治疗或不恰当的呼吸治疗:如气管插管\气管切开\机械通气\雾化吸入(雾化液或雾化器受污染)等④引流困难：痰液粘稠/痰栓形成,结构性肺病，肿瘤堵塞，2.致病菌方面的原因：①细菌对抗生素耐药性的增加②肺炎致病原的多元性和复杂性：难治菌感染(如绿脓杆菌,嗜血流感杆菌,MRSA,不动杆菌等)\混合感染(2种或2种以上致病菌感染:嗜氧菌和厌氧菌；细菌和病毒\常见致病菌和结核杆菌\细菌和支原体\衣原体或卡氏肺孢子虫混合感染)\二重感染\合并HIV感染（3）新型和不典型病原体：如军团菌、SARS、人高致病性禽流感病毒。3.治疗措施方面的原因:①抗菌药物选择不当;②抗菌谱覆盖面不足;③未证实何种病原菌(如结核杆菌\真菌)而错用抗生素④药物剂量或疗程不足⑤进入感染灶剂量不足(如在呼吸道分泌物中浓度过低)⑥不重视辅助治疗⑦治疗过程中过多细胞因子释放\抗菌药物引起发热4、医生临床经验等方面因素•缺乏全面系统的采集临床病史资料；•缺少必要的辅助实验室检查；•对于少见病原体感染缺乏临床识别能力等•对于影像学表现等不典型表现鉴别能力弱•􀂄。。。。。。Case3•朱XX，男，68岁，患帕金森氏病10年，长期卧床•2012.5.1因发热痰多1周入院•拟诊1.双侧肺炎并I型呼吸衰竭；2.帕金森氏病，行气管插管机械通气•先后用舒普深、泰能、利奈唑胺等治疗一个月无效，痰多次培养出泛耐药鲍曼不动杆菌2012.6.6•2012.6.8行气管切开，加强气道管理（纤支镜吸痰加用尿激酶灌洗等），抗生素不变1周后热退，3周后CT病原体和病原微生物学诊断CAP相关病原体传统的病原体•肺炎链球菌•流感嗜血杆菌•肺炎支原体•口腔厌氧菌•GNB（少见）•金葡菌（少见）•流感病毒近年被识别的病原体•军团菌属•肺炎衣原体•卡他莫拉菌•SARS-CoV•H5N1•SinNombre病毒（汉塔病毒）•副流感病毒•呼吸融合病毒近年在增加的病原体•结核分枝杆菌•肺孢子菌免疫抑制宿主CAP少见病原体•细菌：诺卡菌属、分枝干菌属（如鸟分枝杆菌）•真菌：曲霉菌、念珠菌属、隐球菌属、根霉菌•病毒：单纯疱疹病毒、巨细胞病毒•弓形体属免疫健全宿主CAP少见病原体•脑膜炎奈瑟菌•化脓性链球菌•α-溶血链球菌（如米勒链球菌）•考克斯体•鹦鹉热衣原体•真菌（组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌）•病毒（流感、副流感、腺病毒、RSV、水痘病毒）（Drug2003;63:181）CAP微生物学检查的目的和意义（ERS意见）•积累流行病学资料，便于制定将来经验用药策略；•有时可以有助于指导个体患者的抗菌治疗；•尚无研究证明微生物学检查有助于改善预后；•即使找到特定病原菌，还应考虑到混合感染的可能性（5％～38％），不要盲目选用窄谱抗生素或降级治疗侵袭性诊断采样技术的应用ATS/IDSA只是提到在免疫抑制和治疗无效病人采用。ERS有较详细表述胸腔穿刺：当合并明显胸腔积液时，诊断性穿刺十分必要经胸腔针吸活检：仅适用于某些病情迫切需要且病变局限，而无创方法难以确诊的患者PSB和BAL：在难治性肺炎患者BAL是推荐的首选诊断采样技术。如果气体交换状态允许，所有气管插管患者以及部分未插管患者均应考虑通过纤支镜获取标本培养结果的解释•确定的病原学诊断：从无污染标本（血液、胸液、经支气管吸引或经胸壁穿刺）发现病原体，或者从呼吸道分泌物发现不在上呼吸道定植的可能病原体（如结核分枝杆菌、军团菌、流感病毒、RSV、副流感病毒、腺病毒、SARS-CoV、肺孢子菌和致病性真菌）•可能的病原学诊断：①呼吸道分泌物（咳痰或支气管镜吸引物）涂片或培养发现可能的肺部病原体且与临床相符合；②定量培养达到有意义生长浓度或半定量培养中至重度生长。•免疫血清学检测均主张对于个体CAP患者无需进行免疫血清学检测。对于支原体、衣原体、军团菌进行血清学检测对流行病学研究更有用，而不是作为个体患者的临床处理常规•抗原检测军团菌Ⅰ型：尿抗原检测轻症患者敏感性40％～53％，重症患者高达88％～100％，推测住ICU患者常规检测肺炎链球菌：免疫层析法敏感性70％～80％，特异性95%。非常有前途，但需要进一步研究•PCR–美国只批准(BDProbeTecETLegionellapneumophila)可用于所有血清型的嗜肺军团菌–BectonDickinson)欧洲建议分子生物学技术用于冬季为发现流感病毒和RSV以及非典型致病菌的感染日本主张RT-PCR用于SARS-CoV和禽流感病毒检测HAP的病原菌医院获得性肺炎发病时间的早晚，对可能的致病菌有一定影响:•早发性HAP指入院后5d发生肺炎，致病菌可能部分与社区获得性肺炎相仿;•迟发性HAP指入院后≧5d发生肺炎，致病菌以各种革兰阴性杆菌多见，且耐药菌感染机会增多。早发性HAP与晚发性HAP病原分布早发性晚发性肺炎肺炎其他(5天)(5天)基于特殊危险因素肺炎链球菌铜绿假单胞菌厌氧菌流感嗜血杆菌肠杆菌属.军团菌肺炎金黄色葡萄球菌不动杆菌属.肠杆菌科肺炎克雷伯菌粘质沙雷氏菌流感A和B大肠杆菌呼吸合胞体病毒其他革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌(MRSA)真菌AdaptedfromAmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416.HAP发生时间与病原构成早期中期晚期135101520肺炎链球菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌MRSA肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数目前临床主要耐药细菌•耐药肺炎链球菌•MRSA•产ESBL肠杆菌•非发酵菌：铜绿、鲍曼不动、嗜麦芽•肠球菌/屎肠球菌•多重耐药/泛耐药G(-)菌：铜绿、鲍曼不动•真菌细菌耐药的发展40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多对抗耐药的新药的不断研制开发细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLsMRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；ESBLS：超广谱-β-内酰胺酶；AmpC酶是一类既可由染色体介导，又可由质粒介导的头孢菌素酶Enterococcusfaecium