难治性脓毒症休克

难治性脓毒症休克----从基础到临床荆州市中心医院ICU金平内容1.背景2.定义3.难点4.策略5.展望背景发病率死亡率花费高28%30-70%MartinGS，ManninoDM，EatonS，andMossM.TheepidemiologyofsepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000[J].NEnglJMed,2003,348:1546–1554.750000脓毒症脓毒症与其他严重病症的比较AIDS*ColonBreastCancer§CHF†SevereSepsis‡050100150200250300Cases/100,000脓毒症的发生率1750110130300050,000100,000150,000200,000250,000Deaths/YearAIDS*SevereSepsis‡AMI†BreastCancer§211000215000脓毒症的病死率†NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.‡AngusDCetal.CritCareMed.2001.1960年1995年10%20%30%40%50%脓毒症急性心梗脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较定义•HowdoIincorporatemylogotoaslidethatwillapplytoalltheotherslides?–Onthe[View]menu,pointto[Master],andthenclick[SlideMaster]or[NotesMaster].Changeimagestotheoneyoulike,thenitwillapplytoalltheotherslides.——AdaptedfromAmericancollegeofchestphysiciansandsocietyofcriticalcaremedicine’ssurvivingsepsiscampaignpublishedin2008).难点1——感染控制•原发感染难根除•感染复发•多重感染难点2——缺乏有效手段•液体复苏•儿茶酚胺无反应去甲肾上腺素常用于治疗脓毒症休克相关的血管麻痹，多数患者会产生相对的血管收缩，血压得到升高；但并非总是如此，去甲肾上腺素是强烈的α受体激动剂，能部分激动β受体，但有相当大的个体变异，Manger等发现在一些个体输注去甲肾上腺素会引起心率增快，血压持续下降；此外还会产生耐药性---MangerWM,FrohlichED,GiffordRW,DunstanHP.Norepinephrineinfusioninnormalsubjectsandpatientswithessentialorrenalhypertension:effectonbloodpressure,heartrate,andplasmacatecholamineconcentrations.JClinPharmacol1976;16:129-41.难点3——快速恶化至MODS•AKI•ARDS•DIC......MODS难点4——基础研究不完善•基因多态性同样感染为何有的人群易于并发脓毒症和MODS？对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应和预后可能完全不同体内存在某种MODS相关的“易感基因”或基因表达特性的改变影响宿主对应激状态的敏感有关（TNFβ2)TNF-2纯合TNF-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂TNF-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一难点4——基础研究不完善•不同致病菌致病机制是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一子患者TTNF-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一NF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重TNF-水平和不良预后的基因标志之一晚期炎性介质-HMGB1损伤休克死亡内毒素巨噬细胞IL-1TNFHMGB1炎症介质反应“早期”（小时）“晚期”（数天）?难点4——基础研究不完善F-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一•晚期炎性介质-HMGB1给小鼠腹腔注射纯化的重组HMGB1攻击可出现脓毒症样表现较大剂量HMGB1攻击可导致动物死亡是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一子患者TTNF-2纯合子患者TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一NF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重TNF-水平和不良预后的基因标志之一正丁酸钠对严重脓毒症大鼠的治疗效果1007550025存活率（%）时间（天）12345670.5************难点5——机体炎症反应与免疫功能紊乱应对策略——感染控制•推荐在确认脓毒性休克（1B）或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克（1C）时，在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗•推荐对一些需紧急处理的感染如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠坏死等要尽快明确诊断，并在诊断明确12小时以内进行外科引流以控制感染源（1C）•在需要进行病原学治疗时，推荐采用对生理损伤最小的有效干预措施，例如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流（1D）----拯救脓毒症运动（SSC）2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南应对策略——血管加压素•方法从Medline和CENTRAL数据库搜索1966-2011年间发表的血管加压素和特利加压素用于危重病人的系统回顾和meta-analysis，meta-analysis仅限于评估血管加压素和/或特利加压素与儿茶酚胺用于成年患者血管舒张性休克的RCTs，评估的结果是:总的生存率,血流动力学和生化指标的改变,儿茶酚胺需求的减少和不良事件•结果荟萃分析入选了9个试验共纳入998参与者。使用固定效应模型显示接受terlipressin或血管加压素输注的患者与对照组比较去甲肾上腺素需求减少(标准平均差,-1.58(95%可信区间,-1.73至-1.44),P0.0001)。总的来说,血管加压素和terlipressin与去甲肾上腺对比、减少死亡率(相对危险度(RR),0.87(0.77-0.99);P=0.04)。血管加压素与去甲肾上腺素相比分别降低成人患者死亡率(RR,0.87(0.76-1.00);P=0.05)和脓毒性休克患者死亡率(42.5%vs.49.2%,;RR,0.87(0.75-1.00),P=0.05。不良事件没有差别(RR,0.98(0.65-1.47);P=0.92)•结论血管加压素用于血管舒张性休克是安全的，它可降低患者死亡率促进儿茶酚胺撤药，血管加压素与去甲肾上腺素相比同样可降低脓毒症休克患者死亡率-----Vasopressinandterlipressininadultvasodilatoryshock:asystematicreviewandmeta-analysisofninerandomizedcontrolledtrials应对策略——血管加压素•推荐去甲肾上腺素作为首选血管加压类药物(1B)•如果去甲肾上腺素效果不明显，可联合或替代应用肾上腺素(2B)•血管加压素0.03u/min可以联合或代替去甲肾上腺素(UG)•多巴胺作为血管加压药，对患者具有严格的选择，只用于心律失常发生率低，低心输出量和（或）慢性心率的患者(2C)----拯救脓毒症运动（SSC）2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南应对策略——INOS抑制剂胍氨酸生物喋呤对iNOS的调控机制内毒素外毒素细胞壁等炎症介质(TNF-,IFN-、IL-1等)精氨酸+Mon/M细胞平滑肌细胞内皮细胞等iNOS活性BH4血管扩张循环障碍iNOSGTP-CHIDAHP?BH4NO生物喋呤介导组织损伤效应的机理•BH4为iNOS重要辅因子，可促进NO不断合成、释放；NO大量诱生加重内毒素所致血流动力学障碍、细胞毒作用和局部组织损伤•BH4与内/外毒素在诱导iNOS表达及促进TNF-a产生方面具有协同效应,可造成广泛炎症反应•采用GTP-CHI抑制剂或BH4竞争抑制剂能有效拮抗低血压，提高多器官微循环灌注DAHP的防护作用GTP-CHIDAHP生物喋呤原生型NOS诱生型NOSNO基础水平抑制大量NO释放DAHP对脓毒性休克的防护效应应对策略——糖皮质激素强烈证据显示在脓毒症和脓毒症休克的治疗中大剂量应用糖皮质激素是无效的甚至是有害的低剂量糖皮质激素应用虽存在数据冲突，但meta-analyses和大规模RCTs建议它们仅用于对治疗无反应的严重脓毒症休克糖皮质激素对脓毒症治疗无益低剂量糖皮质激素治疗可缩短休克逆转的时间，但对死亡率无影响推荐剂量范围内的氢化可的松(200mg–300mg/day)能提供足够的糖皮质激素和盐皮质激素效应糖皮质激素逐步减量似乎能减少再感染的机会TheuseofsteroidsinthetreatmentofseveresepsisandsepticshockBaruchM.Batzofin,MBBCh,ChiefResident*,CharlesL.Sprung,M.D.,Director,GeneralIntensiveCareUnit,YoramG.Weiss,M.D.,Chairman应对策略——糖皮质激素•对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射(2C)•对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验（2B）•当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）----拯救脓毒症运动（SSC）2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南应对策略——体温控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao对策略——体温控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WANGXiao-ting,LONGYun,ZHOUXiangandCHAIWen-zao对策略——体温控制----Bodytemperaturecontrolinpatientswithrefractorysepticshock:toomuchmaybeharmfulYANGYan-li,LIUDa-wei,WAN