糖皮质激素

不做“三素医生”之--糖皮质激素篇药理教研室任亮糖皮质激素类药物的作用、用途、不良反应及禁忌症糖皮质激素类药的给药方法及疗程了解糖皮质激素类药的种类及来源具备合理应用糖皮质激素类药以及开展用药咨询的能力教学要求思考题一位需要服用泼尼松30毫克／天的病人,有三种用法:10毫克每日三次,30毫克每日晨服,60毫克隔日顿服，孰优孰劣，如何评判?一位需要静脉注射糖皮质激素的病人，用地塞米松8毫克，还是甲强龙40毫克？每月肌注一次长效糖皮质激素代替每日口服糖皮质激素非常方便，病人感觉也很好，如何评价这种疗法?主要内容糖皮质激素的一般知识糖皮质激素的作用、机制用途糖皮质激素的不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则激素(hormone)的定义激素是内分泌细胞释放的高效能有机化学物质，经体液传送对其他细胞或器官的功能起兴奋或抑制的调节作用激素的分类按化学性质分类：含氮类、类固醇类按来源分类：下丘脑、垂体、内分泌靶腺按部位分类：正位、异位按功能分类：水盐、物质、生长、生殖……按作用分类：促激素、靶腺激素球状带束状带网状带性激素糖皮质激素氢化可的松等盐皮质激素醛固酮等来源及分类肾上腺皮质激素来源——肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体，属于类固醇激素（甾体激素），包括肾上腺糖皮质激素和盐皮质激素糖皮质激素类药物分类及作用——天然及人工合成类对机体的影响药代动力学口服给药的吸收速度与其脂溶性程度成正比注射给药的吸收速度则与其水溶性程度成正比90%以上的糖皮质激素结合球蛋白和血浆白蛋白结合而无生物活性仅10%的游离部分具有生物活性在体内的分布无选择性，但炎性反应部位血流量及血管通透性增加，其药物浓度可高于其他部位药代动力学-肝脏疾病肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓度增加。肾脏疾病GCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。老年人肝脏和肾脏对GCS的清除与年龄成反比。药代动力学-妊娠和哺乳胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:1；地塞米松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低,不到新生儿内源性皮质醇的1/10。孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松主要内容糖皮质激素的一般知识糖皮质激素的作用、机制及用途糖皮质激素的不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则生理效应：影响物质代谢药理作用：抗炎、免疫抑制…糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用——糖代谢----糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病----糖皮质激素缺乏时则发生低血糖糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用——蛋白质代谢糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用—水和电解质代谢糖皮质激素的治疗作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒素作用抗休克作用其他作用稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症反应抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞移行至炎症区炎症浸润增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出抗炎作用抑制感染性和非感染性炎症反应对抗物理、化学、生理、免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及疤痕形成抗炎作用但必须注意的是，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。抗炎作用抗内毒素作用稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降低体温调节中枢对致热原的敏感性与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所致的一系列病理变化免疫抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理破坏淋巴细胞干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应动物实验表明，小剂量激素主要抑制细胞免疫；大剂量激素可干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表达。免疫抑制作用抗休克作用扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成提高机体对细菌内毒素的耐受力超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardial-depressantfactor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。抗休克作用糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断。其他作用皮质类固醇皮质类固醇皮质类固醇受体皮质类固醇受体皮质类固醇基因炎症因子表达下降炎症因子表达下降细胞核细胞核细胞膜细胞膜基因基因((DNA)DNA)抗炎分子表达增加抗炎分子表达增加APAP=ActivedProtein激活蛋白糖皮质激素的作用机理：基因调控作用机制糖皮质激素作用机理其他学说非基因：细胞膜表面受体或细胞膜的物理、化学相互作用，数分钟出现效应炎症时淋巴细胞增多及相应受体表达增多糖皮质激素类药的临床应用首选性应用次选性应用末选性应用主要内容糖皮质激素的一般知识糖皮质激素的作用、机制及用途糖皮质激素的不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素副作用作用广泛，副作用亦多(双刃剑）药源性激素增多撤药综合征其他不良反应药源性肾上腺皮质功能亢进物质代谢和水盐代谢紊乱向心性肥胖、满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、高血糖撤药综合征原发疾病复发HPA轴受抑，肾上腺皮质功能低下：低血压、低血糖、低血钾、低血钠、恶心、呕吐、腹泻、昏迷、高热乏力、关节痛、肌痛其他常见副作用浮肿、高血钠、高血压、低血钾、肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合延迟。高血糖和糖尿病。多毛、痤疮、Cushing综合症（向心性肥胖和体重增加）。低血钙血磷、骨质疏松及骨折、肱骨及股骨头缺血性坏死。诱发和加重各种感染。使病毒性疾病加重。抑制胎儿、胚胎和儿童生长发育。致畸（孕妇、哺乳期禁用）诱发和加重溃疡病及穿孔。诱发青光眼、白内障。诱发癫痫。停药反应：诱发肾上腺危象。反跳现象：突然停药或减量过快。紫癜和易出血倾向。女性月经紊乱。胃肠道症状（恶心、呕吐）。胰腺炎。良性颅内压升高。其他常见副作用禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症现正患严重精神病和癫痫（非AID所至）活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术角膜溃疡（非AID所至）抗菌药不能控制的感染如全身性霉菌感染糖尿病严重高血压结核精神病史银屑病糖皮质激素类药物体内相互作用主要考虑以下相关因素：不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素其他……联合用药对糖皮质激素代谢的影响GC增加清除%减少清除%甲泼尼龙卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平(哮喘者激素失效)208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050泼尼松龙利福平抗酸药(减少生物利用度)卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750主要内容糖皮质激素的一般知识糖皮质激素的作用、机制及用途糖皮质激素的不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素类药物在临床多种疾病的诊断和治疗应用较广泛不合理使用导致的不良后果无指征广泛治疗品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排给患者的健康乃至生命造成重大影响应规范使用及提高临床正确应用的水平合理给药方案，避免或减少不良反应保障患者用药安全，提高疗效及降低医药费用正确掌握治疗原则及合理使用WhyWhatHow糖皮质激素糖皮质激素使用注意严格掌握适应症，防止滥用。尽量避免长期或大剂量用药。本类药物并没有抗微生物的作用、使用过程中要加用抗生素。长期使用时要使用促皮质素。儿童、妊妇尽量不用。病毒性疾病尽量不用，特殊情况要慎重。糖皮质激素类药物使用注意从足量开始逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象应及时处理密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应使用肾上腺盐皮质激素类药物也应注意适应症、严格掌握剂量及疗程。激素类药物临床应用的基本原则应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应。应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。应注意药理剂量的不良反应选用何种糖皮质激素短效糖皮质激素(可的松):对HPA影响小,但作用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗中效糖皮质激素(泼尼松):适合自身免疫性疾病的治疗长效糖皮质激素(地塞米松):作用强,对HPA影响大,适合短期应用如何口服泼尼松?夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷,就不会产生8时的高峰每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律,长期用药损害HPA轴给药方法短期给药(疗程短于2周):可以3次/日长期给药:大剂量2周内3次/日,以后改顿服小剂量不应3次/日给药隔日顿服:将两日激素合一起顿服,对HPA轴影响小,但疗效差,不适合初期治疗选择合适的给药方案持续大剂量方案大剂量冲击治疗持续小剂量疗法隔日疗法局部给药甲强龙800－1000mg,3-5天用于血管炎及SLE威胁生命的并发症安全,不抑制HPA轴,不产生骨质疏松,可出现头痛、高血压、高血糖、股骨头坏死最小的有效剂量不详320mg-100mg-1000mg副作用小,对生长抑制及HPA轴抑制小,库兴氏面容发生率低,对骨质疏松的发生率无影响一般在疾病控制后选用没有单日给药疗效好强的松45mg/d1w强的松7.5-10mg/d糖皮质激素减量指征病情已控制对糖皮质激素治疗无反应出现严重毒副作用出现机会菌感染不能控制糖皮质激素减量原则疗程10天者可突然停药冲击治疗后可恢复原口服剂量早期快减,晚期慢减病情重者分三次服,按晚中早顺序减量至顿服3次/日顿服隔日顿服停药尽早加用其他免疫抑制剂30mg5-10mg/w20mg2.5-5mg/2-4w10mg1mg/w思考题一位需要服用泼尼松30毫克／天的病人,有三种用法