糖皮质激素应用

内容提要肾上腺皮质激素的结构活性肾上腺皮质激素的分类糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理效应糖皮质激素的应用指征糖皮质激素的用药规则肾上腺皮质激素的结构活性化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有21个碳原子，C3上有酮基、C4与C5间为双键，C17上为还原性酮醇基侧链生物节律：由下丘脑-垂体轴通过ACTH控制，皮质醇分泌20mg/d,清晨血浆浓度高，傍晚为清晨1/4(140～690nmol/L8AM,80～330nmol/L4PM）盐皮质激素受RAA系统控制（肾血流量、血中钠浓度影响），受ACTH影响小生物活性必须基团：C3酮基、C4与C5间双键，C11上羟基:HOH3CHOH3CC=OCH2OH1134517Corticosteroids肾上腺皮质激素的结构活性化学构造与活性关系：与盐皮质激素比，1-2双链（强的松、甲强龙）加强抗炎活性，在肝脏生物转化减慢在C6上甲基化（甲强龙）增加抗炎活性、增进肺部渗透在C9上氟化（曲安西龙、地塞米松）加强抗炎活性、盐皮质激素活性（氟氢化可的松）在C11上的一个氧原子是抗炎活性必需基团，与盐皮激活性无关在C17上羟基化对抗炎活性非常重要，与盐皮激活性无关在C16上羟基化或甲基化明显降低抗炎活性、完全抑制盐皮激活性在C17上加一个内酯环可产生盐皮激拮抗剂（螺旋内酯固醇）在C21上羟基化对抗炎活性非常重要，对盐皮激活性必要肾上腺皮质激素的分类糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松皮质酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11····H:HC=OO11OH3CH3CCH2OH····H:H可的松（11-去氧-17-羟基皮质酮）:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····OH17氢化可的松（17-羟基皮质酮）肾上腺皮质激素的分类糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松盐皮质激素由肾上腺皮质球状带细胞合成分泌，在C11上无氧原子对水、钠的潴流及排钾作用强包括11-去氧皮质酮、17-羟基-11-去氧皮质酮11-去氧皮质酮:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11····H17醛固酮半缩醛式，将C11上氧包围在内酯环中不起糖皮质激素作用:HOH3CCHC=OCH2OH11····H17OOH肾上腺皮质激素的分类氮皮质激素由肾上腺皮质网状带细胞合成分泌，包括雄激素（去氢异雄酮）、雌激素（黄体酮、雌二醇）糖皮质激素由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌，在C11上有氧原子对糖代谢作用强，对钠钾作用弱包括皮质酮、可的松、氢化可的松盐皮质激素由肾上腺皮质球状带细胞合成分泌，在C11上无氧原子对水、钠的潴流及排钾作用强包括11-去氧皮质酮、17-羟基-11-去氧皮质酮糖皮质激素的生理效应糖代谢增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖（其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为ＣＯ2的氧化过程;减少机体组织对葡萄糖的利用）蛋白质代谢促进淋巴组织和皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等脂肪代谢促进脂肪分解,抑制其合成久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部糖皮质激素的生理效应水和电解质代谢有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙盐皮质激素作用促进留钠、留水、排钾增加肾远曲小管对钠离子的重吸收和对钾排出糖皮质激素的药理效应作用机制自然扩散复合物GC几乎机体所有细胞膜细胞液中的受体细胞核热激蛋白（Hsp90）偶联形成一个或几个DNA高亲和点位结合特异性类固醇敏感性DNA基因序列激活（GRE＋）或抑制（GRE-）向mRNA转录特异性应答蛋白（6～12h）GCRHsp90GRE-GRE+细胞核细胞膜类固醇产生细胞因子细胞因子受体5-脂氧化酶激肽-缓激肽脂皮质蛋白产生：磷酯酶A2前列腺素白三烯血小板激活因子炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性、中性粒细胞）数量和活性组织中的炎症（微血管渗漏）糖皮质激素的药理效应•抗炎和免疫抑制作用降低毛细血管通透性、抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）向炎症部位移动、抑制吞噬细胞功能、使淋巴细胞数量减少和溶解、稳定溶酶体膜、阻止补体参与炎症反应、阻止炎性介质的产生•抗毒素作用提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源性致热源的释放•抗休克作用解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力•对代谢的影响增加肝糖原和升高血糖(保护脑）、促进蛋白质分解、改变脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水钠潴流和钾钙磷的排泄•其它增加血红蛋白含量和红细胞血小板浓度、提高纤维蛋白原浓度（缩短凝血时间）、减少结缔组织纤维化、提高CNS兴奋性、促进胃酸和胃蛋白酶分泌皮质类固醇抗炎作用相当剂量盐皮激效应药理T1/2血浆T1/2hmin氢化可的松1202＋8～1290可的松0.8252＋8～1230强的松3.551＋12～3660强的松龙451＋12～36200甲强龙54012～36180曲安西龙54024～48300地塞米松300.75036～54100～300倍他米松250.80036～54100～300氯地米松400.500全身性应用皮质类固醇的比较表糖皮质激素的药理效应•血糖升高（1/3～1/2病人,与剂量、RI抵抗平行）•继发感染或二重感染（细菌、结核、真菌、病毒扩散？）•胃十二指肠溃疡、出血（胃酸和胃蛋白酶分泌增多）•CNS精神异常兴奋•血压、眼内压升高•骨质疏松、病理性骨折（抑制成骨细胞合成）•抽搐（低钙血症）•水电解质紊乱（水钠潴流、低钾血症、低钙血症）•伤处愈合不良（抑制生长激素分泌）•其它（向心性肥胖、座疮、多毛、营养不良、畸胎）大剂量或长期糖皮质激素的副作用糖皮质激素的应用指征替代治疗用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后严重感染或炎症中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等（慎用）防止某些炎症后遗症结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连糖皮质激素的应用指征自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合征过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克（肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）血液病急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药糖皮质激素的应用指征抗休克治疗感染中毒性休克（抗菌药＋早、短时间突击量）过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素）心源性休克（须结合病因治疗）低血容量性休克（必要时用）ARDS急性肺损伤重症哮喘急性脑水肿急性肾功能衰竭急性心肌炎症至高度AVB异体器官移植手术后抗排异反应目前使用存在的问题使用指征滥剂量偏大疗程过长不良反应估计不足使用方法原则在免疫异常活跃期用剂量要个体化采用降阶梯方法短疗程是减少副作用最好方法应用注意事项糖皮质激素的用药规则小剂量替代疗法----慢性肾上腺皮质皮质功能减退症20～30mg/d氢化可的松维持每日生理需要量一般剂量长程疗法----自身免疫性、血液性疾病等10～20mg/d强的松晨/d或2/d逐渐减量大剂量突击疗法-----危重症10天短期治疗可突然停药10天开始按1mg/kg/d减，后每2～3d快速减少剂量以甲强龙为例(2～3/d)120mg/d---小剂量240mg/d---中剂量320mg/d---大剂量冲击治疗：地塞米松首剂5mg/kg,以后2～3mg/kg/6h,疗程4～7d甲强龙15～30mg/kg