搜索
糖皮质激素性骨质疏松症及其治疗Glucocorticoid-InducedOsteoporosis(GIOP)糖激素不良反应作用机理及其副作用防治措施北医三院药剂科OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗骨质疏松症的定义•是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。正常骨骨质酥松严重骨质酥松3骨质疏松症骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。4皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。骨质疏松症新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要老年人单纯补钙作用不大老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？唉，没办法，他拆得比我盖得更快啊！5单击此处添加标题I型绝经后骨质疏松II型老年性骨质疏松内分泌性：甲亢骨髓：白血病、贫血药物：激素、肝素慢性肾脏疾病营养性疾病先天性：骨形成不全废用性：骨折后青少年青壮年成人妊娠妇女、哺乳期女性中国人群骨质疏松症防治手册2013版,2013GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松GC是继发性骨质疏松症的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系•1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折•1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.GC治疗明显提高骨折的风险糖皮质激素治疗组（n=244,235）对照组（n=244,235）经调整的相对风险率95%可信区间病例数比例(%)病例数比例(%)非脊椎63952.085951.31.331.29-1.38前臂13380.421900.31.091.01-1.17髋骨10720.311020.21.611.47-1.76脊椎10330.34650.12.602.31-2.92JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.GC剂量越大,骨折风险越高低剂量组（n=50,649）中剂量组(n=104,833)高剂量组（n=87,949）病例数经调整RR(95%CI)病例数经调整RR(95%CI)病例数经调整RR(95%CI)非脊椎21921.17(1.10-1.25)24861.36(1.28-1.43)16651.64(1.54-1.76)前臂5311.10(0.96-1.25)5261.04(0.93-1.17)2731.19(1.02-1.39)髋骨2360.99(0.82-1.20)4941.77(1.55-2.02)3282.27(1.94-2.66)脊椎1911.55(1.20-2.01)4402.59(2.16-3.10)4005.18(4.25-6.31)JBoneMinerRes.2000Jun;15(6):993-1000.GIOP的特点GC使用初期即可发生GIOP，GCs应用的最初3个月迅速下降，在第6个月达高峰，此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失GC剂量越大，骨量丢失越多GC无安全阈值：即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失停用GC6个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆GIOP中华医学会风湿病学分会.中华风湿病学杂志.2013.17(6):363-368.OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗1.GC减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失2.GC抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成3.GC对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收4.GC使性激素分泌减少AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗•美国风湿病学会（ACR，2001年）•荷兰风湿病学会（荷兰，2002年）•英国皇家医师学会（伦敦，2003年）•美国退伍军人医学部（VAMC，2003年）GIOP各国防治指南一级预防ACR（2001年）英国（2003年）VAMC（2003年）荷兰（2002年）开始GC治疗（3个月），GC剂量5mg/d未特定说明5-7.5mg/d7.5mg/d一般措施++++补充钙和维生素D++（低钙饮食和维生素D不足者）+未特定说明使用二磷酸盐前行BMD检查+（GC治疗6个月）+（65岁以下无骨折者）++（泼尼松7.5-15mg、绝经后、70岁以上男子）使用二磷酸盐的T-score未特定说明-1.5未特定说明-2.5或绝经后、70岁以上男子二级预防ACR（2001年）英国（2003年）VAMC（2003年）荷兰（2002年）已经使用GC治疗，GC剂量5mg/d未特定说明未特定说明未特定说明一般措施+++未特定说明补充钙和维生素D+++未特定说明使用二磷酸盐前行BMD检查+++未特定说明使用二磷酸盐的T-score-1-1.5未特定说明未特定说明表4四种指南的异同GIOP各国防治指南200620122001、20102013ACR2010与ACR2001比较2001版2010版激素治疗剂量及疗程疗程≥3个月，剂量≥5mg/天所有剂量范围，任何疗程（包括小于1个月的激素治疗）骨折风险评估无使用FRAX评估骨折绝对风险，并将患者划分为高危、中危和低危生活方式干预所有患者所有患者药物治疗适应人群BMD异常（T值-1）无论骨密度的高与低，以下使用激素人群需考虑进行药物干预：1、绝经期后女性及50岁以上男性；2、绝经期前女性及50岁以下男性伴脆性骨折史的激素使用者推荐药物一线用药：HRT、阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、雌激素二线用药：降钙素阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸、甲状旁腺素针对有生育可能性的女性双膦酸盐慎用预期使用激素7.5mg3个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496–503JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526生活方式的调整建议和评估（17条推荐意见）患者接受任何剂量或疗程≥3个月的GC治疗，均推荐补充钙和维生素D(800-1000IU/天相当于20-25μg/天)。强调钙和维生素D的基础治疗地位JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526积极推荐FRAX工具评估患者风险•骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标•2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具•预测患者10年发生骨折的风险，适用于40-90岁基本条件•年龄•性别•体重•身高骨折风险因子•父母髋骨骨折史•是否吸烟•服用激素量•是否患类风湿关节炎•是否存在继发性骨质疏松•每日饮酒量•股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.FRAX：WHO推荐的危险度评估工具=21、在电脑上直接访问或者中文版=2，免费试用。2、通过IPHONE手机的APPSTORE下载DrFRAX应用，40元。录入患者的性别、年龄、身高和体重。3、临床上已确诊骨质疏松，即骨密度（T值）低于-2.5，或已发生了脆性骨折，本应及时开始抗骨质疏松治疗，不必再用FRAX评估。FRAX：WHO推荐的危险度评估工具=2FRAX对有GC治疗史的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险的评估白人妇女年龄（年）非洲妇女年龄（年）白人男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX10%10年骨折风险高危：FRAX20%10年骨折风险中危：FRAX10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与≥50岁男性骨折风险评估表※※采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.GIOP治疗选择糖皮质激素雌、雄激素↓尿钙↑钙吸收↓成骨细胞↓雄激素↓肌力↓血钙↓破骨细胞、骨吸收↑↑PTH成骨细胞、骨形成↓骨密度下降PreventiveMedicine36(2003)243–249.噻嗪类钙降钙素双磷酸盐氟化物睾酮雌激素维生素DPTH维生素K2绝经后妇女和50岁以上男性GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.绝经前妇女和50岁以下男性对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物GrossmanJM,GordonR,RanganathVK,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2010;62(11):1515-26.OutlineGIOP的基本概念GIOP发生机制GIOP防治指南GIOP药物治疗钙无机钙--碳酸钙含钙量较高,但大都溶解度低,胃肠道刺激极大有机酸钙--葡萄糖酸钙含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠道刺激碳酸钙D3片（钙尔奇）含钙600mg，VD3125IU（3.125μg）35何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明.中国药业,2001,06:3-4.活性维