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超声透皮给药胡正洋10910040104李梅10910040105李涛10910040106超声透皮给药超声透皮，即超生促渗，也称超声药物透入疗法，是指利用超声波促进药物经皮或粘膜吸收。经皮给药的方式有很多优点：（1）透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响．减少用药的个体差异。（2）维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。（3）减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。透皮给药系统机理皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障。表皮特别是角质层是主要的屏障层，一旦它的保护功能丧失，大量的水溶性，非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进药物的透皮吸收主要是减少这一屏障层的阻碍。另外，大多数分子需经由细胞和细胞间的微小间隙进入体内。因此促进药物的透皮吸收也就是要采用合理方法穿过这些间隙或打乱这种致密的结构，通过皮肤表层进入深层及体循环。超声促渗技术的发展史20世纪60年代，利用超声作为物理促进剂的经皮给药技术－－超声促渗技术，开始广泛的运用于运动医学。最初的想法是用高频超声(1～3MHz)在表皮的外层角质上聚集超声能，但研究结果表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微,几乎无影响。1995年,动物实验证实利用低频超声波能够促进具有生物活性的大分子渗透，明确了频率是超声促渗的一个主要参数，自此开始了对低频超声促渗的研究。Tezel等[5]通过测定离体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性,发现低频超声(20kHz左右)比高频超声更能提高渗透性,同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛小鼠和人体内,20kHz超声波能够使葡萄糖的经皮渗透比对照组提高100倍。大分子物质如胰岛素和低分子量肝素经皮渗透增加的更明显,超声波并没有破坏这些药物的生物活性,这些经皮渗透入体内的药物在体内显示了它们的生物活性,如胰岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。研究结果表明低频超声对提高皮肤渗透性的意义,目前,低频超声促渗技术的研究被广泛应用于临床。超声促渗的作用机制关于超声促渗的作用机制历来阐述较多，对发挥主要作用的机制说法各执一词，目前认为超声波可能通过热效应，机械效应，空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的增加。热效应超声在介质中传播时均可显著的产热,产热过程即是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相关,与频率呈负相关,即强度越大产热越大。此外,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因素，但热效应对低频超声促渗的影响不大机械效应有文献报道超声波可引起药物、介质、细胞内微粒的高速振动，降低细胞的膜电位，增加细胞膜的通透性，改变皮肤脂层结构，因此促进药物经皮吸收。另一理论认为介质或其他粒子在吸收超声能量的同时，产生辐射压力，这种压力对细胞、气体粒子起着推或拉的作用，把药物分子“推”入组织内。亦有可能是药物分子与细胞膜以及内容物近乎同时发生的高速振动，使表皮细胞间隙增大，或是细胞膜相邻部分以不同振幅振动以及汽泡破裂引起的冲击波导致药物分子经细胞间隙扩散的增加。空化效应在超声波的作用下，引起介质和细胞内气体分子、气泡的振动，以及气泡随后发生破裂形成空隙或空囊，称为空化效应。Bommannan在高频超声波导入中用电子显微镜观察到皮肤角质层可能由于空化效应引起的明显空隙，大小约为4ｕｍ。近年来很多研究表明空化效应是超声波促进药物经皮吸收的主要作用机制。这种作用可改变皮肤类脂层的有序排列，引起皮肤外介质空化形成，有助于药物的经皮渗透。特别是在低频(20kHz)超声波导入中，空化效应更为明显，大量水分子进入类脂层，形成水溶性通道，皮肤有效扩散面积大大增加，因此促进药物的经皮吸收。超声波导入的影响因素频率如在高频超声波导入中，采用频率为16MHz,10MHz比2MHz更易促进水杨酸的经皮吸收。Mitragotri等的实验表明低频超声波导入的空化效应较大，改变皮肤角质层类脂结构程度高，促进亲水性药物的吸收，如低频超声波更易促进皮质酮的吸收。开关比Asona等作了不同开关比(1∶2、1∶4、1∶9)的脉冲超声波导入(频率为1MHz)对吲哚美辛经皮吸收的影响，结果开关比为1∶2对药物经皮吸收的促进作用最大。另一项研究表明，保持总超声能量相同，频率同为1MHz，持续超声波导入比开关比为1∶3的脉冲超声波导入更能促进吲哚美辛的经皮吸收。导入时间体内外研究表明，超声导入时间亦与药物经皮吸收有一定的比例关系。如在10～16MHz的频率下，导入时间超过20min后，空化效应加强，对皮肤角质层的类脂结构改变加大，因此更易促进药物的吸收。此外，还与药物本身的理化性质、剂型因素、化学促渗剂与超声波导入的协同作用等有关。超声促渗的临床应用临床应用于治疗主要是低频超声。对局部皮肤病变和肌肉骨骼系统疾病来说,最佳的给药方式是局部给药,使药物在病变局部达到有效浓度,超声促渗技术能够增强药物的局部浓度,因而被广泛用于治疗这类疾病,目前临床应用比较成熟的主要在以下几方面：防治瘢痕、局部皮肤病变、肌肉骨骼系统疾病、皮肤美容等，超声促渗技术也被用于其他领域,例如空化现象可能在细胞和组织间存在,并对细胞和组织造成一定的破坏作用,利用这种现象来抑制肿瘤生长。动物实验表明利用超声波经皮导入胰岛素降低动物的血糖也是可行的。超声促渗的局限性•超声波对皮肤有损害作用离体皮肤在强度为2～3W/cm2,高频超声(1～3MHz)辐照下能发生肉眼可见的改变,组织(1～3MHz)辐照下能发生肉眼可见的改变,组织学研究发现角质细胞的多种改变如表皮剥离、水肿和真皮上层胶原纤维的降解,而单用热处理未发现这些损害,透射电子显微镜可见胞浆内细胞器和胶原纤维的改变、皮肤表面可见孔洞。但只要不是长期的,这些损害是可逆的。•超声促渗只能对局部有效Gogstetter等采用超声波导入氢化可的松治疗顽固性皮肤结节病,效果良好,但结节很快又在其他部位复发,提示超声促渗技术无全又在其他部位复发,提示超声促渗技术无全身效应,对系统性皮肤肌肉骨骼疾病预后效果欠佳。•缺少系统的基础研究尽管超声促渗技术在临床虽然已广泛推广使用,但目前对超声促渗技术的机制和在不同工作状态(超声波频率、强度、皮肤耐受性、工作状态(超声波频率、强度、皮肤耐受性、偶合剂的形式等)的治疗效应还缺少系统的人在体研究。•对脂溶性药物渗透性影响低超声波仅对亲水性药物的导入效果好,对脂溶性药物可通过加入化学促进剂再采用超声波导入。药物经皮超声波导入的可行性目前，超声波经皮导入的促渗机制尚处于争论阶段，而且超声波导入的影响因素较复杂，即使同一种药物模型，在不同的超声参数和剂型下，其导入效果也不一样，甚至出现没有任何促进作用的结果，但超声波导入可以暂时改变皮肤角质层类脂的有序紧密排列，增加有效渗透面积，已得到很多学者的肯定，只要条件合适，超声波导入还是具有明显的促渗作用。总之，只要经过药学和理疗研究者的协作，进行更深更广的研究，超声波导入的临床使用价值将得到进一步肯定。