糖尿病病理生理学[1]

病理生理学教研室梁衍锋糖尿病病理生理学(DiabetesMellitus)ClinicalExample患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约7公斤。化验：血：FGP22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L,pH7.29，总胆固醇179mg/dl，甘油三酯115mg/dl，HDL45mg/dl，LDL110mg/dl，T3和T4正常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。1.该病人血糖水平是否正常？2.该病人可能患什么疾病？3.该病人有无酸碱平衡紊乱？Questions概述Introduction血糖代谢食物中糖肝糖原肌糖原甘油脂肪酸氨基酸食物中的脂肪蛋白质血糖CO2+H2O+大量能量乳酸+极少量能量脂肪、氨基酸尿中排出›8.9mmol/L肝糖原肌糖原影响血糖的因素胰高血糖素糖皮质激素生长激素甲状腺素迷走神经交感神经胰岛素（FastingPlasmaGlucose,FPG)mg/dl0.0555=mmol/Lmmol/L18.02=mg/dl单位换算：空腹血糖正常值:3.9-6.1mmol/L（80-110mg/dl）高血糖：FPG6.1mmol/L（110mg/dl）低血糖：FPG3.9mmol/L（80mg/dl）肾糖阈：血浆葡萄糖8.8-10mmol/L（160-180mg/dl）糖尿：血浆葡萄糖肾糖阈尿糖与血糖的关系•血糖8.9-10.0mmol/L尿糖•10.0-11.1mmol/L±•11.1-13.9mmol/L＋•13.9-16.7mmol/L＋＋•16.7-19.4mmol/L＋＋＋•19.4mmol/L＋＋＋＋•（1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。也就是检测不出尿糖。•（2）血糖保持在很高的状态，不再继续升高，尿糖可能呈现严重阳性。•（3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。糖尿病的概念(Definition)Ｚ因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。•肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。•妊娠糖尿病的诊断标准随机血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）或FPG≥7mmol/L（126mg/dl）或OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl）+症状胰岛素的合成由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B细胞的细胞核的第11对染色体短臂上，胰岛B细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是5～15μU/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加5～10倍。胰岛细胞胰岛B细胞—胰岛素，60%～80%胰岛A细胞—胰高血糖素，24%～40%胰岛D细胞—生长抑素，6%～15%胰岛PP细胞—胰多肽DNA向mRNA转录B细胞细胞核细胞浆内质网mRNA翻译成前胰岛素原（105aa）胰岛素原（86aa）蛋白水解酶高尔基体C肽蛋白水解酶胰岛素分泌B细胞外无作用入血5%生物活性胰岛素的灭活•胰岛素半衰期为5－15分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。胰岛素的生理作用•胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。1.调节糖代谢（１）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。（２）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。ATP腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白胞体信号分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶（PDE）5’-AMPPKA靶细胞蛋白质磷酸化受体ATP腺苷酸环化酶（AC）Gs蛋白胞体信号分子PPi外界刺激（胰高血糖素、肾上腺素）cAMPPKA靶细胞蛋白质磷酸化受体糖原合成酶a糖原合成酶b磷酸化磷酸化酶激酶（-）磷酸化磷酸化酶激酶（+）磷酸化糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成促进糖原分解(-)（３）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。（４）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（５）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA2.调节脂肪代谢（1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少；（2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高--动脉硬化及心脑血管严重疾患；酮体增多--酮症酸中毒。3.调节蛋白质代谢（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；（2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。4.其他•（1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内；•（2）可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。第一节分类与病因(Classification&Causes)1型糖尿病(Type1diabetes)免疫介导型（Immune-mediated)特发型(Idiopathic)2型糖尿病(Type2diabetes)显著胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病(Otherspecifictypesofdiabetes)胰腺外分泌疾病、青年人中的成年人发病型糖尿病、药物和化学物质诱导、内分泌疾病、胰岛素作用遗传缺陷、感染、不常见的免疫介导、其他与糖尿病相关的遗传综合征8个亚型妊娠期糖尿病(Gestationaldiabetes)病因不明糖尿病合并妊娠1型糖尿病2型糖尿病发病年龄通常30岁通常40岁发病率0.2%～0.3%5%体重很少肥胖肥胖（80%）发病与症状发病急,症状明显发病缓,症状不明显酮症常见罕见并发症常见常见胰岛素治疗必须通常不必第二节发病机制(Pathogenesis)一、1型糖尿病(Type1Diabetes)(一)第1期--遗传易感性人白细胞抗原相关基因（HLA）免疫球蛋白基因T细胞受体基因等易感基因1．HLA相关基因(genesassociationwithHLA)DR3和DR4基因DQ基因TNF-α、TNF-β和HSP2．第6对染色体上的其他基因(othergenesonchromosome6)3.免疫球蛋白基因(immunoglobulingenes)Km(轻链)和Gm(重链)HLA基因4.T细胞受体基因(T-cellreceptorgenes)TCRT淋巴细胞自身免疫反应糖尿病5.其他基因标志物(othergeneticmarkers)1.病毒(viruses)机制：①对胰岛β细胞的直接毒性作用②损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应，进一步损伤胰岛组织2.酪蛋白A1：用较高热量的配方奶粉喂养婴儿，胰岛素分泌升高和B细胞抗原递呈作用增加脑心肌炎病毒、柯萨奇病毒B、腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等(二)第2期—启动自身免疫反应（三）第3期—免疫学异常自身抗体(autoantibodies)抗胰岛细胞抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAA)谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2和IA-2β)（四）第4期—进行性胰岛B细胞功能丧失•长短差异较大•胰岛素分泌第1相降低→B细胞数量减少→胰岛分泌功能下降→血糖逐渐升高（五）第5期—临床糖尿病•明显高血糖，出现典型症状。B细胞严重受损。（六）第6期—T1DM•发病数年，B细胞完全破坏，胰岛素水平极低，临床表现明显。HLA-linkedgenesandothergeneticlociGeneticPredispositionEnvironmentinsultMolecularmimicryAND/ORDamagetobetacellsAgainstnormalbetacellsAND/ORalteredbetacellsAutoimmuneresponseBeta-celldestructionType1Diabetes二、2型糖尿病(Type2Diabetes)胰岛坏死基因(葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶基因、葡萄糖转移子-2基因)胰岛素抵抗基因(胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因、PI3激酶基因)1.遗传(一)遗传与环境因素(GeneticandEnvironmentalFactors)老龄化营养中心性肥胖缺乏锻炼子宫内环境→胎儿体重不足应激化学物质2.环境胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的现象。(二)胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷受体前障碍:基因突变、内源性或外源性Ins抗体形成、胰岛素受体抗体存在、Ins降解加速、Ins拮抗激素过多等受体障碍:（1）受体功能缺陷合成数量、降解加速、亲和力下降、再利用障碍、受体向细胞膜插入过程异常（2）受体结构异常基因发生多种突变最常见，主要指Ins与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢障碍过程，主要有:葡萄糖载体(Glut)的异常;IRS一1基因突变;细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常；线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸(FFA)的作用等等。受体后障碍:胰岛素及其受体正常人糖尿病人B细胞功能缺陷•胰岛素分泌特点正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。第一相：头10min，而后迅速下降。第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。•胰岛素分泌异常第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。（三）IGT和IFG•糖耐量减低（IGT）介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周组织IR有关。•空腹血糖调节受损（IFG）指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有关。（四）临床糖尿病•无明显症状•逐渐出现代谢紊乱症状群•糖尿病并发症表现血糖↑MultiplegeneticdefectsGeneticPredispositionDamagedinsulinsecretionPrimary-celldefectType2DiabetesEnvironmentObesity,stress,etc-cellexhaustionHyperglycemiaInadequateglucoseutilizationInsulinresistance1型糖尿病2型糖尿病遗传学HLA关联同卵双生子发病共显率有30%～50%无35%～80%血循环胰岛细胞抗体有无与其他自身免疫病相关性偶有无胰岛素分泌严重不足中度缺乏到高胰岛素血症胰岛素抵抗偶有常见第三节对机体的影响(EffectsonHumanBody)(EffectsonMetabolism)一、对代谢的影响(一)代谢紊乱症候群胰岛素绝对或相对不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖渗透性利尿蛋白质、脂肪分解合成代偿性摄食多食体重减轻多尿多饮“三多一少”症状多饮多食多尿体重减轻(二)糖尿病性酮症酸中毒(DiabeticKetoacidosis)胰岛素极度缺乏脂肪动员和分解糖尿病性酮症酸中毒脂肪酸氧化剧增产生大量酮体：丙酮乙酰乙酸、β-羟丁酸糖尿病性酮症酸中毒血糖血酮体渗透性利尿细胞外液血渗透压呕吐CNS抑制昏迷心输出量血管张力代谢性酸中毒肾泌H+组织缺氧肾血流量GFR葡萄糖排出(三)高渗性非酮症糖尿病昏迷(HyperosmoticNonketoticDiabeticComa)胰岛素，胰高血糖素血糖渗透性利尿脑细胞脱水脑萎缩、昏迷血浆渗透压摄水不足体液丢失过