免疫治疗的毒性管理

免疫治疗的毒性管理免疫检查点抑制剂针对的靶点细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4,CTLA4）程序性死亡受体（programmeddeath-1receptor，PD-1）及其配体PD-L1免疫检查点抑制剂的毒性分类输注反应免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE）或特殊关注的不良事件（adverseeventsofspecialinterest，AEoSI）Ipilimumab（抗CTLA4单抗）的免疫相关毒性1、皮肤毒性常为首发症状。2、毒性特征表现为剂量依赖性。临床剂量为3mg/kg时，60%~85%的人群出现irAE：大多数是1~2级毒性，约10%~27%的人会发生3~4级毒性，临床剂量为0.3mg/kg时并没有观察到3~4级的不良事件，而使用10mg/kg时，3~4级毒性上升到30%。当ipilimumab以10mg/kg继以维持剂量作为辅助治疗时，3~4级irAE的发生率为41.6%，5级irAE的发生率为1.1%。PD-1/PD-L1阻断剂的免疫相关毒性抗PD-1/PD-L1免疫治疗最常见的不良事件是乏力，其发病机制尚不清楚。严重毒性比CTLA4阻断剂ipilimumab（伊匹单抗）相对更少见。CTLA4和PD-1/PD-L1联合阻断的免疫相关毒性CTLA4联合PD-1/PD-L1免疫治疗仅在转移性黑色素瘤中获批。95%的患者会出现治疗相关的不良事件。其中55%为≥3级不良事件。在联合治疗中，irAE不仅发生得更早，持续时间也更长。CTLA4和PD-1/PD-L1联合阻断的免疫相关毒性irAE概述一般而言，irAE发生相对较早，大多数在ICPi治疗开始后的数周到3个月内出现。但是，首个irAE也可以在治疗结束的1年后出现。患者选择和基线评估病史（和家族史）；一般状况；自身免疫性疾病；基线实验室检查和影像学检查；既往接受免疫检查点抑制剂者；免疫相关皮肤毒性皮肤不良事件是最常见的不良事件，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期）。严重的皮肤不良事件较为罕见，且通常不需要停止治疗或药物减量。最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。免疫相关皮肤毒性诊治流程免疫相关内分泌疾病-甲状腺甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展为甲状腺功能减退。机制尚不明确，可能的原因是由T细胞而非B细胞自身免疫介导。免疫相关内分泌疾病-垂体炎垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA-4药物治疗的患者中极为罕见。现在，研究报道的ipilimumab3mg/kg、ipilimumab10mg/kg以及ipilimumab联合nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％和8％。抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。免疫相关内分泌疾病-垂体炎诊断与鉴别诊断：患者可能有不同的主诉。对于头痛和视觉障碍需要立即评估，需要注意鉴别脑转移、软脑膜疾病、脑血管疾病和垂体炎。脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。患者还会表现出甲状腺功能减退和/或肾上腺皮质功能减退，还有可能有低睾酮的相关主诉。处理流程免疫相关内分泌疾病-I型糖尿病ICPi治疗引起原发性糖尿病的概率很低（＜1％）。抗PD-1和PD-L1（或免疫联合治疗）治疗引起的糖尿病比ipilimumab治疗更常见。对于ICPi治疗的患者，为及时发现糖尿病（Ⅰ/Ⅱ型），建议常规检测血糖水平。即使是Ⅱ型糖尿病患者也可能会发生不常见，但是危及生命的酮症酸中毒。免疫相关肝脏毒性所有接受ICPi治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。胃肠道毒性癌症免疫治疗中抗CTLA4单抗治疗引起的胃肠道毒性已有详细描述。但是在抗PD-1和抗PDL-1单抗以及抗CTLA4和抗PD-1单抗联合治疗中描述较少。抗CTLA4单抗介导的胃肠道毒性抗CTLA4单抗治疗相关irAE中最常见和最严重（3级或更高）的毒性反应。治疗中止的首要原因。应用非甾体抗炎药（NSAID）与ipillimumab介导的小肠结肠炎发生风险增加有关。在1~10次抗CTLA4单抗输注治疗中，胃肠道症状可以发生于任何时间。小肠结肠炎也可能在最后一剂ipillimumab治疗后数月出现。ipillimumab的半衰期是2周，但在药物清除后生物学效应仍可持续很长时间。最常见的症状是腹泻。其他的症状包括腹痛、便血、体重减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗介导的小肠结肠炎有关。抗CTLA4单抗介导的胃肠道毒性Ipillimumab相关结肠炎的标志物：基线的肠道微生物组成也许可以预测ipillimumab介导的结肠炎。更具体地说，在基线时拟杆菌属细菌比例增加可以使接受ipillimumab治疗后的患者免于发生结肠炎。一项最新的研究表明，独特的基线肠道菌群的组成与结肠炎相关。大多数基线时与结肠炎相关的细菌是厚壁菌属，而与结肠炎无关的是拟杆菌属。抗PD-1单抗相关胃肠道毒性有关抗PD-1单抗相关胃肠道irAE数据非常少。腹泻和结肠炎在抗CTLA4药物中比nivolumab或pembrolizumab中更常见，3~4级毒性的发生率在后两者为1%~2%。最常见的症状为腹泻，其次是恶心/呕吐和腹痛。抗CTLA4联合抗PD-1单抗治疗相关的胃肠道毒性与单用ipillimumab或抗PD-1治疗相比，抗CTLA4联合抗PD-1单抗治疗相关的腹泻和结肠炎（包括重度）出现更早，更频繁。还有其他的胃肠道毒性，包括在CT扫描中可见的胰腺炎和小肠炎。对于这些少见的毒性反应需要停用ICPi治疗，并开始免疫抑制剂治疗。免疫相关性肺炎ICPi相关性肺炎是一种起病方式多样，临床、影像和病理表现各异的毒副反应；可见于抗PD-1/PD-L1单抗治疗；抗CTLA4单抗治疗时偶有发生；当抗CTLA4单抗与抗PD-1/PD-L1单抗联合使用时则更为常见；肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAE相比，肺炎发生的时间相对较晚，通常是在治疗开始后的几个月；各类肿瘤中3~4级的肺炎的发生率相近，且与剂量无关；在NSCLC患者中因肺炎导致的治疗相关性死亡事件更多；其他罕见的免疫相关毒性神经系统毒性：1、发病时间在6~13周之间；2、包括一系列的神经系统事件，如多神经病、面神经麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利综合征等；3、除了轻度（1级）神经系统症状，在确定不良事件发生的原因之前，应该停止ICPi治疗。对于症状轻微者应考虑使用泼尼松龙0.5~1mg/kg。对于有明显神经系统毒性的患者，应采取大剂量甾体类药物治疗，通过口服泼尼松龙（1~2mg/kg）或者静脉注射等效药物。心脏毒性其他罕见的免疫相关毒性心脏毒性1、发生率虽然不足1%，但是据报道其毒副作用的表现形式多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能损害等；2、大剂量皮质类固醇激素可以有效治疗心脏不良事件，当怀疑是检查点抑制剂诱发的心脏不良事件时应尽快使用。如使用甾体类药物以后症状没有迅速缓解，可在必要时加用其他的免疫抑制药物，如英夫利西单抗、MMF和ATG。其他罕见的免疫相关毒性肾毒性1、发生率不足1%；2、在每次使用ICPi之前，都应该检测血清钠、钾、肌酐和尿素氮，并且通过停用肾毒性药物（包括非处方药）、排除感染和尿路梗阻以及纠正低血容量来达到早期控制肾功能紊乱的作用；3、当发生严重的肾功能不全时应该停用ICPi并且考虑给予系统性皮质类固醇治疗0.5~2mg（甲基）泼尼松龙或者等效药物；其他罕见的免疫相关毒性眼毒性1、发生率1%；2、不良事件可以划分为眼球炎症、眼眶炎症（和视网膜及脉络膜的疾病；3、对于这些少见的毒副反应的治疗方法取决于其严重程度；其他罕见的免疫相关毒性血液系统毒性在使用ICPi治疗的患者中，免疫相关的血液系统不良事件很少被提及，但确有发生。到目前为止，报道过的不良事件包括致命的再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜等。