造血干细胞移植的适应症与疗效

四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植的适应症与疗效四川省医学科学院·四川省人民医院内容提要•造血干细胞移植适应症•造血干细胞移植现状•造血干细胞供者选择•造血干细胞移植过程•造血干细胞移植疗效•小结四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植定义•经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞和异常克隆细胞，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。•免疫重建及移植物抗肿瘤作用。•造血重建。四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植分类供体同基因异基因自体干细胞来源骨髓移植外周血干细胞移植脐血移植预处理强度清髓干细胞移植非清髓干细胞移植受供体间HLA相关性HLA全相合HLA不全相合HLA不合四川省医学科学院·四川省人民医院自体造血干细胞移植示意图四川省医学科学院·四川省人民医院异基因造血干细胞移植示意图四川省医学科学院·四川省人民医院HematopoieticCellSourcesTailoredtothePatient四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植（受者）的年龄构成四川省医学科学院·四川省人民医院异基因及自体骨髓移植的优点及存在问题自体移植异基因移植干细胞来源患者本人正常供者优点1.不受供者限制2.年龄的限制较宽3.移植并发症少4.不发生GVHD5.移植后生活质量好6.我国易开展1.复发率低2.长期无白血病生存率高3.治愈某些疾患的唯一方法4.适应症广泛5.不需要冷冻和净化技术缺点1.容易复发2.骨髓需要冷冻保存3.缺乏GVL作用4.骨髓需要净化处理1.供者来源有限2.易发生GVHD,移植并发症多3.患者(受者)年龄55岁4.需要长期使用免疫抑制剂5.长期存活着生活质量差四川省医学科学院·四川省人民医院自体BMT时必须注意以下几个方面①肿瘤必须未累及骨髓,移植前骨盆未受过射线照射。②年龄不宜过大。③肿瘤必须对放、化疗敏感。④自体骨髓移植有利于保护骨髓,免受放、化疗影响。⑤不能防止放、化疗对心、肝、肾等脏器的毒性损害。四川省医学科学院·四川省人民医院自体BMT时必须注意以下几个方面⑥自体骨髓成功的关键是：保存造血干细胞的活力和基本功能。骨髓采集后如置于常温下,骨髓在培养液或保存液内最长不能超过72小时。因此大剂量放、化疗须在短时间内完成,或者有时难以忍受。在-196℃长期保存。⑦对缓解期肿瘤(尤其是血液系统的白血病和多发性骨髓瘤)进行BMT,采集的骨髓最好能行体外净化,去除残存的肿瘤细胞,否则移植后复发率极高。⑧移植后不出现GVHD,就不会出现抗肿瘤效应,故复发率极高。四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植患者选择年龄：异体移植一般50岁以下；自体移植小于60岁，非清髓性可放宽至65～70岁。对化疗敏感。心肝肺肾等主要器官功能正常。注：乙肝非移植禁忌症，但移植前应抗病毒治疗(如贺普汀)。糖尿病患者移植需慎重。四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院异基因造血干细胞移植供者选择HLA相匹配（HLAA、B、DR）无传染性疾病年龄无限制，通常60岁无精神病无严重器质性疾病，左心室射血指数＞5.0、用力肺活量(forcedvitalcapatity)≥60%、一氧化碳弥散能力(DLCO)≥50%。(5)血肌酐＜110μmol/L(2mg/dl)和总胆红素＜18μmol/L(＜2mg/dl）。四川省医学科学院·四川省人民医院异基因造血干细胞移植供者选择•首选HLA配型相合的同胞兄弟姐妹为供者,如有两个以上供者应选择与患者ABO血型或性别相同者。•也可选择单倍型相同的家庭成员作为供者•选用HLA表型相同或相似的无关人员作供者,由于HLA的高度多态性,使其概率甚小（1/50000）。四川省医学科学院·四川省人民医院Allo-SCTHLA配型•受者供者•ABCDRDPDQABCDRDPDQ•ABCDRDPDQABCDRDPDQLocusRecommendationHLA-AYes,allelelevelHLA-BYes,allelelevelHLA-CYes,allelelevelHLA-DRB1Yes,allelelevelHLA-DQA1andB1四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植适应症恶性肿瘤和克隆性疾病再生障碍性贫血•急性白血病重症联合免疫缺陷病•慢性髓细胞白血病遗传性疾病•多发性骨髓瘤急性放射病•恶性淋巴瘤自身免疫性疾病•骨髓增生异常综合症器官移植•真性红细胞增多症基因治疗•阵发性睡眠性血红蛋白尿•乳腺癌•神经母细胞瘤四川省医学科学院·四川省人民医院自体造血干细胞移植适应证•AL:AMLCR1；≥CR2•CML:自体移植疗效不佳，CP期经治疗Ph及融合基因转阴者可试行。•MM•淋巴瘤•CLL•MDS•对放化疗敏感的实体肿瘤四川省医学科学院·四川省人民医院异基因造血干细胞移植适应证•AL:AML:CR1含预后差因素者；≥CR2(APL除外）ALL:CR1含预后差因素者；≥CR2(儿童标危组除外)•CML:异基因移植是治愈的唯一方法•SAA•MDS伴高危因素•原发性骨髓纤维化:主张异基因移植，但疗效不佳•淋巴瘤，多发性骨髓瘤：自体较多•恶性组织细胞病•地中海贫血•PNH•极重症以上的急性放射病•先天性免疫缺陷症四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院HSCT的基本流程供者准备•详细询问供髓者的病史和全面体检，对血、骨髓及心、肝、肾、免疫功能等进行检查。骨髓检查包括常规分类、粒-单集落形成测定(GM-CFU)、染色体分析,此外还应检查血清巨细胞病毒等病毒抗体滴度和华康氏反应。•如为同性供者应查红细胞同工酶和血型(包括亚型),以此作为移植后骨髓是否植入的依据。另外，供髓前4周开始采用自体血保存法储备自体血600～800毫升。四川省医学科学院·四川省人民医院HSCT的基本流程•BMT须自体输血，移植时须全麻，并提供20ml/kg左右的骨髓液（髂骨，前、后）•PBHSCT:外周血干细胞采集前须进行4-5天的动员，移植时采集至少2-6×108/kg个单个核细胞或至少2-6×106/kg个CD34阳性的细胞（造血干细胞）。四川省医学科学院·四川省人民医院HSCT的基本流程•受者入无菌室前的准备：各专科检查：口腔科、耳鼻喉科、皮肤科、精神科等，以评估身体状况，在最佳状时进行移植。•如以后生育：国外较多，精子或卵子的储存。•中心静脉导管的植入（亦可在入室后）。•在接受大剂量化疗后常有毛发脱落，因此，入室前必须干净剃发(眉毛、睫毛除外)。四川省医学科学院·四川省人民医院HSCT的基本流程•受者入室前胃肠预备：入室前口服各种抗生素及抗真菌药物清除胃肠道细菌及真菌，并一周前开始无菌饮食。•入室后与供者“同步化”,即接受各种不同的预处理方案后，于预计的时间输注采集的干细胞液。四川省医学科学院·四川省人民医院HSCT的基本流程预处理的目的1.免疫摧毁2.彻底清除瘤细胞3.腾空骨髓常用预处理方案举例:1.TBI(8-12Gy;分3天/1天照射)+CY(60mg/kg,2天)2.BuCy方案：Bu4mg/kg/日×4天，60mg/kg/日×2天四川省医学科学院·四川省人民医院移植成功与失败的判断移植成功1.患者的HLA表型全部为供者表型。2.外周血像恢复。3.骨髓增生活跃，各系增生正常。4.免疫功能正常，免疫细胞（T、B）比例正常。移植失败1.诊断：干细胞输注28d以后（常2月左右）ANC＜0.5×109/LorWBC＜1×109/L.2.挽救措施：二次移植；细胞因子四川省医学科学院·四川省人民医院急性髓细胞白血病的遗传学预后分组四川省医学科学院·四川省人民医院不同预后组AML疗效评价CR率低危80~90%高危40~60%5年DFS低危50~70%高危10~20%诱导期死亡率10~20%，随年龄增长而增长CR患者复发率50~80%初治难治率10~20%难治复发者OS率10%四川省医学科学院·四川省人民医院不同细胞遗传学改变AML的缓解后治疗选择(NCCN）预后良好a.接受4个疗程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治疗;b.予HDAraC巩固1疗程后,施行Auto-BMT。预后中等a.进入临床试验;b.采用HLA相合同胞供体的Allo-BMT或Auto-BMT;c.接受4个疗程的HDAraC(3g/m2/12h,d1,3,5)治疗。预后不良a.进入临床试验;b.采用HLA相合同胞供体/无关供体的Allo-BMT。四川省医学科学院·四川省人民医院造血干细胞移植在AML中疗效异基因自身HDCTGIMEMA57%40%24%GOELAM55%45%22%MRC53%35%19%ECOG/SWOG61%48%29%四川省医学科学院·四川省人民医院异基因造血干细胞移植在AML中疗效•EBMT高危组应在CR1后行alloSCTTRMRelapseLFSAllo-CR1(516人）27%25%55%Auto-CR1(598人）13%52%42%Allo-CR2(98人）32%42%39%Auto-CR2(190人）20%63%30%四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院ALL的预后因素细胞遗传学：独立的预后因素初诊时白细胞数量:免疫表型:性别：对初次治疗的反应：四川省医学科学院·四川省人民医院成人ALL预后因素中对预后影响最为明显者•不利染色体核型:ph,t(9;22)累及BCR和ABL基因,t(4;11),累及MLL基因；t(1;19)；t(10;14)•对初次诱导治疗的反应差（＞4周）•年龄＞35岁•初诊B-ALLWBC＞30×109/L,T-ALL＞100×109/L•缓解后有MRD是重要的独立预后因素，常提示疾病进展和复发。四川省医学科学院·四川省人民医院ALL的移植选择•成熟B-ALL和胸腺Ｔ-ALL一般选择化疗（0S50%)•CR1期有供者的高危及CR2以上的所有患者应进行allo-PBSCT•CR1的标危患者是否行allo-PBSCT尚且不统一四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院四川省医学科学院·四川省人民医院CML的治疗评价•羟基脲/马利兰：很少改善细胞遗传学，不改善病程。•IFNα：与HU相比，5-OS提高约15％•伊马替尼（Ⅲ期试验，1106例）伊马替尼IFNα/Ara-C血液学完全缓解97%69%主要遗传学缓解87％35％完全遗传学缓解76％nr（10％）四川省医学科学院·四川省人民医院移植VS格列卫移植伊马替尼优点唯一治愈方法耐受性好，高遗传学缓解率缺点年龄限制20％～30％无效供者限制是否能根治？TRMDFS？GVHD耐药继发肿瘤等四川省医学科学院·四川省人民医院allo—HSCT是否应作为CML的首选？两种倾向伊马替尼：治疗3－6个月，反应良好，继续治疗。失败，allo—HSCT。年龄45岁有HLA匹配的同胞供者。年龄35岁有HLA匹配的无关供者。Hasford分类中“预后良好”者年龄上限减少10岁；“预后不良”者年龄上限增加10岁。四川省医学科学院·四川省人民医院CML移植时机选择•在诊断后的l2个月内的首次缓解期。•但亦有研究表明诊断后24个月内行移植治疗者与l2个月内实施者远期疗效无明显差别。四川省医学科学院·四川省人民医院CML的移植疗效评价患者数量随访时间生存率HLA-matchedrelateddonorCliftandStorb，1996325575%1070%Horowitz，19962,231387%vanRhee，1997373854%Champlin，2000211174%Giralt，200087