多重耐药菌的抗生素使用策略

12主要内容•一、多重耐药和多重耐药菌的认识•二、对多重耐药菌的监测•三、抗生素的使用策略3抗菌药物耐药全球性的影响•耐药的影响因素–住院时间延长–死亡率增加–经济负担增加–经验治疗的选择4一、重视和加强多重耐药菌（MDRO）的医院感染管理二、建立和完善对多重耐药菌的监测MRSA、VRE、ESBLs、多重耐药的鲍曼不动杆菌三、预防和控制多重耐药菌的传播（一）加强医务人员的手卫生（二）严格实施隔离措施（三）切实遵守无菌技术操作规程（四）加强医院环境卫生管理四、加强抗菌药物的合理应用五、加强对医务人员的教育和培训六、加强对医疗机构的监管二ＯＯ八年六月二十七日哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属产ESBLs菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSA(耐甲氧西林金葡菌)5MDR（多重耐药）5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药）7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。什么是MDR？6全球细菌耐药面临的难题（一）G+球菌①金黄色葡萄球菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）GISA株(VISA)(万古霉素中度敏感的金葡菌)GRSP株(VRSA)(完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌）目前国内尚未发现VRSA或VISA②肺炎链球菌PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）③肠球菌VRE（耐万古霉素肠球菌）7Methicillin-ResistantSaureus01020304050601989199119931995199719992001YearPercentResistanceMethicillin-ResistantCoagulase-NegativeStaphylococci0204060801001989199119931995199719992001YearPercentResistanceVancomycin-ResistantEnterococci051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercentResistanceICUPatientsNon-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌8G—杆菌肠杆菌科：ESBL超广谱-内酰胺酶（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等）AmpC染色体介导I型-内酰胺酶（阴沟肠杆菌等,弗劳地枸橼酸杆菌等）非发酵菌属：多重耐药菌(MDR),对3种以上不同类抗菌药物耐药铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌全球细菌耐药面临的难题（二）9KlebsiellapneumoniaeNotSusceptibletoThird-GenerationCephalosporin051015198919901991199219931994199519961997199819992000YearPercentResistancePaeruginosaResistanttoImipenem05101520251989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercentResistancePaeruginosaResistanttoQuinolones051015202530351989199019911992199319941995199619971998199920002001YearPercentResistanceICUPatientsNon-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.1011细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变细胞壁/膜通透性改变12耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长1314MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus）的缩写15MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)•金黄色葡萄球菌是临床上常见的毒性较强的细菌•自从1940年代青霉素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制•但随着青霉素的广泛使用，有些金黄色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解β-内酰胺环，表现为对青霉素的耐药•又研究出耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林（methicillin)。1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染•可时隔两年，英国的Jevons就首次发现了MRSA。MRSAMRSA16MRSA17金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)利奈唑胺（斯沃）万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)万古霉素中耐金葡菌(VISA)20001819MRSA是“超级细菌”吗？•2007年11月：JAMA刊登美国政府调查报告，被称为“超级细菌”MRSA正在美国国内蔓延，每年预计有超过9万人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第1位，年致死的人数可能超过艾滋病•2007年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者•2007年11月：北京市卫生局《对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌病例监测与控制方案》•2007年12月：卫生部组织召开专家研讨会……中国MRSA的流行和危害可能超过美国MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系20第第三三代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产ESBLESBL的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌等等高产高产AMPCAMPC酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP对第三代，及第对第三代如头孢他啶头孢哌酮，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素如头孢吡肟等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素万古霉素万古霉素21HA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生素CA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触群聚/不健康的生活方式监狱军营免疫功能地下某些体育运动共用器械/毛巾吸毒1.MRSAInfection.MayoClinic.com2007.Availabeat:=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.MRSA感染的危险因素2223MRSA感染部位•皮肤和软组织感染•脓包和疖•溃疡和肿痛（sores）•蜂窝织炎和外科病房感染•静脉灌注点•尿道感染•骨骼和关节感染•菌血症和心内膜炎•呼吸道感染•眼睛和中枢神经系统感染MRSA感染的危害•MRSA感染可能–增加死亡风险1–增加患病率2,3–延长住院时间2,3–增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus2425MRSA临床表现•MRSA多发生于皮肤感染，所以伤口感染标本（如活组织检查、脓等）必须做细菌培养及药敏试验。•对于持续、反复发生的抗生素治疗失败，渐进或严重的皮肤感染尤应引起注意，是否为MRSA感染。•多数MRSA所致皮肤感染通过引流而未用抗生素也能起到缓解治愈的作用。但是，如果已用抗生素，就应全程用药以达治愈。MRSA携带者（如医护人员）不需治疗。•金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，常引起败血症，导管源性感染，肺炎，伤口感染，全身性感染，毒素休克综合症，烫伤样皮肤综合症，心内膜炎，胃肠炎MRSA皮肤感染26MRSA感染MRSA感染2770•患者,F49,药物过敏•2005-5入PUMCH•皮肤拭子培养：•ESBL(+)E.coli•MRSA•治疗用药；•激素+泰能+万古霉素2829VRE是耐万古霉素肠球菌(vancomycinresistantenterococcus)的缩写30VRE•肠球菌可产生低亲和力的PBP（青霉素结合蛋白），使对青霉素类低水平耐药，对头孢菌素天然耐药，所以临床细菌室不必做头孢菌素药敏。•万古霉素属糖肽类抗生素，系高分子量疏水化合物，它可与肠球菌细胞壁上的五肽糖前体的羧基末端D-丙氨酸-D-丙氨酸结合形成复合体，从而阻抑了肽糖聚合所需的糖肽基和转肽反应，使肠球菌不再能合成细胞壁而死亡。•但如果细菌基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改变为D-丙氨酸-D-乳酸盐，万古霉素即失去与之结合能力，肠球菌可照常合成细胞壁而存活，该类肠球菌即为VRE。VREVRE31什麽是ESBL？(超广谱-内酰胺酶)ESBL是ExtendedSpectrumBeta-Lactamases的缩写革兰阴性需氧菌产生的多为质粒介导灭活青霉素类，头孢菌素类,单环B-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶3233-内酰胺酶-最主要的灭活酶1.到目前已发现400多种；2.新的种类不断发现；3.对-内酰胺抗生素造成威胁。-内酰胺酶作用机制通过水解-内酰胺环灭活-内酰胺类抗生素R----NH-R----NH-CHCH22CHCH22R----NH-R----NH-OO=c=cOHNHSCOOHCH2CH2N酶活性药物灭活药物34易产ESBL（超广谱-内酰胺酶）的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌枸橼酸杆菌属沙雷菌属变形杆菌属沙门菌属肠杆菌属细菌35院内易感产ESBL菌株的危险因素*长期住院*ICU*在养老院或慢性