脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案

中国现代应用药学2015年7月第32卷第7期ChinJModApplPharm,2015July,Vol.32No.7·887·脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的风险及其解决方案蒋正立1,2，杨建苗2，许东航1,3*(1.浙江大学，杭州310058；2.浙江省台州医院，浙江临海317000；3.浙江大学医学院附属第二医院，杭州310009)摘要：目的综述脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠后引起丙戊酸钠血药浓度降低的风险，并提出解决方案。方法通过分析药品说明书，检索并整理碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠导致丙戊酸钠血药浓度降低的文献，分析其作用机制，并提出可能的解决方案。结果说明书和现有文献均认为碳青霉烯类药物可降低丙戊酸钠血药浓度。因此，加强丙戊酸钠血药浓度监测、安全给药剂量研究等将为临床安全应用提供实践依据。结论脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠可降低丙戊酸钠血药浓度，如何实现安全联合用药是下一步研究方向。关键词：碳青霉烯类药物；丙戊酸钠；血药浓度；风险；安全中图分类号：R969.4文献标志码：B文章编号：1007-7693(2015)07-0887-04DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2015.07.030RiskandSolutionsofCarbapenemsCombinedwithValproateafterBrainTumorOperationJIANGZhengli1,2,YANGJianmiao2,XUDonghang1,3*(1.ZhejiangUniversity,Hangzhou310058;2.TaizhouHospitalofZhejiangProvince,Linhai317000,China;3.SecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicineofZhejiangUniversity,Hangzhou310009,China)ABSTRACT:OBJECTIVETooverviewtheriskofdecreasingtheblooddrugconcentrationofvalproatecausedbythecombinationcarbapenemsandvalproateafterbraintumoroperation,andthendrawproposesolutions.METHODSItanalyzeditsmechanismandproposespotentialsolutionsbyanalyzingdruginstructionsandliteraturesconcerned.RESULTSAccordingtothedruginstructionsandtheexistingliteratures,carbapenemscoulddecreasetheblooddrugconcentrationofvalproate.Therefore,moreeffortsshouldbemadeontheresearchofstrengtheningthemonitorofblooddrugconcentrationofvalproateandondosesecuritywouldprovidepracticalsupportforsafeclinicalapplication.CONCLUSIONCarbapenemscandecreasetheblooddrugconcentrationofvalproateinbraintumoroperationtreatmentcombindingcarbapenemswithvalproate.Therefore,howtoapplythecombinationofthedrugsafelyissupposedtobeactualized.KEYWORDS:carbapenems;valproate;blooddrugconcentration;risk;safety作者简介：蒋正立，男，副主任药师Tel:[phone]E-mail:[e-mail]*通信作者：许东航，男，博士，主任药师Tel:[phone]E-mail:[e-mail]脑肿瘤术后常易发生癫痫和感染，临床上需要使用抗癫痫药物和抗感染药物治疗。丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，是临床应用广泛的一线抗癫痫药物。碳青霉烯类药物是一类抗菌谱昀广、抗菌活性昀强的新型β-内酰胺抗菌药物，是治疗严重细菌感染昀主要的抗菌药物之一，两者在脑肿瘤术后常联合使用。然而碳青霉烯类药物与丙戊酸钠存在相互作用，会导致丙戊酸钠浓度降低，从而无法有效预防或治疗脑肿瘤术后癫痫的发生。为了更好地理解脑肿瘤术后患者碳青霉烯类药物和丙戊酸钠的相互作用，也为了两者安全、合理的联合应用，本文通过文献综述，总结整理了当前碳青霉烯类药物和丙戊酸钠之间相互作用的文献报道、可能的作用机制，并提出可能的解决方案，希望为临床合理用药提供参考。1脑肿瘤术后碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的必要性临床上脑肿瘤术后的患者，碳青霉烯类药物和丙戊酸钠常被联合应用。一方面，对于脑肿瘤术后的患者，常伴有头痛、神经障碍、癫痫发作等症状，特别是术前有癫痫发作的患者，需要使用丙戊酸钠预防颅脑术后癫痫的发生。另一方面，脑肿瘤术后易发生细菌性感染，根据《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)XII—神经外科感染的防治》，颅脑手术后易发生的细菌性脑膜炎，首选广谱和杀菌性药物，而碳青霉烯类药物就属于此类。另据《2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》，颅脑术后患者需要静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物，碳青霉烯类药物也·888·ChinJModApplPharm,2015July,Vol.32No.7中国现代应用药学2015年7月第32卷第7期是高风险粒细胞缺乏伴发热患者单药一线抗感染治疗常用的选择，对多重耐药革兰阴性杆菌具有良好抗菌作用[1]，临床上用于治疗颅内感染效果也比较明显[2]。因此，临床上脑肿瘤术后治疗中，美罗培南和亚胺培南的使用并不少见，特别是美罗培南，因其易透过血脑脊液屏障，在脑内浓度较高，使用较多。因此，脑肿瘤术后患者碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠在临床上很常见，存在联用的必要性。2药品说明书整理介绍据碳青霉烯类药品说明书记载：①美罗培南(美平)说明书：有报道抗癫痫药与本品合用可使抗癫痫药的血浆浓度降低。②亚胺培南/西司他汀(泰能)说明书：有文献表明，合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南，患者接受丙戊酸或双丙戊酸钠会导致丙戊酸浓度降低，因为药物相互作用，丙戊酸浓度会低于治疗范围，因此颠痫发作的风险增加。③帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)说明书：与丙戊酸钠合用时，血液中丙戊酸的血药浓度下降，有时会引起癫痫病再发作。另据丙戊酸钠(德巴金)说明书记载：当与碳青霉烯系类药物共同服用时，可导致丙戊酸在血液中的水平降低，在两天内减少60%~100%，有时可能引起惊厥。从碳青霉烯类药物和丙戊酸钠的说明书记载可知，碳青霉烯类药物与丙戊酸钠合用，均说明会降低丙戊酸钠的血药浓度，且有增加癫痫、惊厥发作的可能。同时丙戊酸钠说明书中还提到了其降低的程度。说明书中有关该内容记载在“药物相互作用”和“注意事项”中，明确说明两者不宜合并用药。但说明书中未提及如何解决两者联用问题及其带来的风险，如怎样做好血药浓度监测、安全给药剂量问题如何、是否使用别的抗菌药物和抗癫痫药物、哪些患者是癫痫发生的高危人群等，如何解决这些问题是下一步工作的方向。3碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的文献报道经查阅PubMed、万方等国内外数据库后发现，美罗培南与丙戊酸钠合用的相关报道较多，如Haroutiunian等[3]收集了36例患者的数据，美罗培南给药后丙戊酸钠血药浓度平均值从(50.8±4.5)μg·mL1下降至(9.9±2.1)μg·mL1，而美罗培南停药后，丙戊酸钠的血浆浓度7d内维持在低水平(18.6±3.4)μg·mL1，在8~14d逐渐增加(44.7±5.2)μg·mL1，达到使用美罗培南前的水平，说明两者存在严重的、突发的相互作用。Gonzalez等[4]也报道了2例美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的病例，1例从37.6μg·mL1下降至3.0μg·mL1，另1例在使用美罗培南后，丙戊酸钠血药浓度直线下降，停用后恢复，但当再次使用美罗培南后，血药浓度再次下降。亚胺培南与丙戊酸钠合用时，可导致丙戊酸血药浓度下降，Park等[5]报道了患者合用亚胺培南/西司他汀与丙戊酸钠，丙戊酸血药浓度从47.2μg·mL1下降至12.6μg·mL1，降低73%，丙戊酸钠半衰期也减少50.6%。厄他培南与丙戊酸钠合用时，可导致丙戊酸血药浓度显著下降，Cabanes等[6]研究了丙戊酸钠与厄他培南存在的相互作用，发现丙戊酸血药浓度从72μg·mL1降低至1.04μg·mL1。帕尼培南与丙戊酸钠合用时，也可导致丙戊酸血药浓度下降明显，Lee等[7]报道了1例患者同时使用丙戊酸钠与帕尼培南/倍他普隆合用，帕尼培南/倍他普隆致丙戊酸血清浓度下降74%，同时出现癫痫发作情况，该病例说明丙戊酸钠和帕尼培南/倍他普隆之间存在相互作用。Hellwig等[8]发现丙戊酸钠与多立培南存在相互作用，当患者给予丙戊酸钠，其血药浓度在参考范围之内，但使用多立培南后，丙戊酸钠血药浓度下降了62%。通过整理、总结碳青霉烯类药物(美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、厄他培南、多立培南)联用丙戊酸钠的文献可知：①碳青霉烯类药物不同程度地降低丙戊酸钠的血药浓度，且降低幅度较大。②丙戊酸钠血药浓度降低后，癫痫发作机会增加，其中亚胺培南诱发癫痫发作较少。③碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠时，丙戊酸钠血药浓度降低，一般发生在合用后的24h内，同时，停用碳青霉烯类药物后，丙戊酸钠血药浓度逐渐增加，约7d恢复至正常水平。4碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠的可能作用机制碳青霉烯类药物与丙戊酸钠相互作用的机制目前尚未完全明确，文献中已提出了多种可能的作用机制，从文献分析来看，碳青霉烯类药物可能对丙戊酸的吸收、分布、代谢和排泄等均有影响，但确切的作用机制仍有待进一步证实。有学者研究了亚胺培南和帕尼培南对丙戊酸钠在吸收方面的影响,证实了碳青霉烯类药物能抑制丙戊酸钠经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收,从中国现代应用药学2015年7月第32卷第7期ChinJModApplPharm,2015July,Vol.32No.7·889·而降低丙戊酸钠的血浆浓度[9]。Omoda等[10]静脉给予大鼠亚胺培南或帕尼培南和丙戊酸钠后,显著降低丙戊酸钠的血浆浓度,但不影响血浆中总的丙戊酸钠水平。Nakamura等[11]研究发现,肝脏是两个药物相互作用的部位，抑制肝切片取决于抑制丙戊酸-葡萄糖醛酸酶的蛋白，因此，抑制胞浆中的丙戊酸-葡萄糖醛酸酶是降低血浆丙戊酸钠水平的关键因素。Yokogawa等[12]研究发现美罗培南可能抑制肝脏中丙戊酸钠的水解,增加丙戊酸钠的排泄而加快其肾脏清除过程。因此，从两者作用机制的文献报道可知，碳青霉烯类药物对丙戊酸钠在药代动力学上的影响，还是比较明显。5碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠可能的解决方案通过上述药品说明书和现有文献的分析发现，碳青霉烯类药物可降低丙戊酸钠血药浓度，并可导致癫痫发作的可能。针对这种情况，目前国内外还没有一个很好的解决方案，如何规避两者联用带来的风险，需要做进一步安全性研究，可能的解决方案有：5.1加强血药浓度监测加强血药浓度的监测，可以更加清楚地了解丙戊酸钠血药浓度变化趋势，如何时降低，何时恢复，降低程度如何等，监测方法如下：①在合用碳青霉烯类药物和丙戊酸钠前，监测丙戊酸钠血药浓度。②在合用碳青霉烯类药物和丙戊酸钠后1，2，3，7d等时间点，监测丙戊酸钠血药浓度。③在停用碳青霉烯类药物后1，3，7，14d等时间点，监测丙戊酸钠血药浓