食管癌的综合治疗

晚期食管癌药物治疗现状及进展郑州大学第一附属医院樊青霞2015.11.28南阳食管癌流行病学特征食管癌（esophaguscancer）是原发于食管的恶性肿瘤，早期诊断困难，5年生存率在10%-25%[1]，是危害人类生命和健康的严重疾病之一。世界范围内食管癌发病率和死亡率均较高，分居各类癌症的第九、第八位；中国分居第五、第四位。References1.VerschuurEM,SiersemaPD.Diagnosticsandtreatmentofesophagealcancers.NedTijdschrTandheelkd.2010Sep;117(9):427-4312.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin.2005Mar-Apr;55(2):74-1083.2010年NCCN食管癌诊疗指南4.中国食管癌规范化诊疗指南在世界范围内，食管癌的组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以食管腺癌为主，约占70%[3]；中国以食管鳞癌居多，占90%以上[4]。在大多数国家和地区男性发病率高于女性，例如在东欧国家，男女发病率比7:1[2]。食管癌发病率地区变异性很大，中国高发区的发病率比非洲西部低发区高出20倍[2]。【发病率死亡率高】【男性高于女性】【地区变异性大】【东西方组织学类型差异显著】SiegelRL,etal.CACancerJClin.2015,65(1):5-29.2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位WHO，Chinacancerprofiles，20142014年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第5位食管癌中西方流行情况对比项目中国西方国家病理学类型鳞癌为主，腺癌发生率未见明显变化腺癌为主，发生率迅速增长，而鳞癌保持稳定发生率遗传因素地域差异大；高发区与低发区相差60倍以上总发病率13.4/10万家族集聚性约7/10万散发社会经济因素吸烟，社会经济地位低下，喜食刺激性食物，营养状况差，微量元素及维生素的缺乏，食物污染等营养过剩，肥胖，酗酒等发病率和死亡率在恶性肿瘤排名发病率：第五位死亡率：第四位发病率：第九位死亡率：第八位病理食管癌TNM分期（AJCC第7版)食管癌TNM分期（AJCC第7版)食管癌TNM分期（AJCC第7版)食管癌TNM分期（AJCC第7版)综合治疗：最佳选择，生存延长不显著原因：@仅20-30%可手术，单一手术5年生存15-30%@单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长@单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存未突破12m目的：1.提高R0切除率2.改善生活质量3.尽可能延长生存治疗选择原则：治疗前多学科讨论Ⅰ期：手术Ⅱ期：手术或术前化放疗Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放疗±手术，少部分以放化疗联合为主Ⅳ期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗一线方案更新氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗二线方案更新1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）2）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌（EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）无关于晚期ESCC化疗大样本量的Ⅲ期临床研究无标准治疗方案近期疗效有提高，但OS延长不明显国外研究大多未区分腺、鳞癌细胞毒药物化疗无进展靶向药治疗研究中食管癌药物治疗现状一线治疗化疗药：铂类、紫杉醇、5FU类、CPT-11靶向药：EGFR受体拮抗剂近期疗效：30-45%中位生存：10m±晚期转移复发食管癌治疗方案一线治疗：DDP+5-FUDDP+5-Fu+CFDDP+PTXNDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAPDDP/NDP+CPT-11中国食管癌规范化诊治指南晚期、转移复发食管癌的化疗二线化疗：TXT+NVBNVB+DDP/LBP/OXAGem+DDP/LBP/OXACAP+OXA/NDP/DDPDDP+5-Fu生化修饰方案VCR+PYM中国食管癌规范化诊治指南铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案顺铂为主方案顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率23%，是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。晚期食管癌的化学治疗一线方案奈达铂为主方案奈达铂(Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。晚期食管癌的化学治疗一线方案奈达铂+5-Fu方案临床疗效显著优于顺铂+5-Fu方案P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05有效率试验1：参考文献[9]；试验2：参考文献[19]；试验3：参考文献[24]；试验4：参考文献[10]；试验5：参考文献[22]；试验6：参考文献[18]；试验7；参考文献[17]；试验8：参考文献[20]；试验9：参考文献[11]；试验10：参考文献[13]；试验11：参考文献[7]；试验12：参考文献[14]；试验13：参考文献[24]；试验14：参考文献[15]；试验15：参考文献[16]；试验16：参考文献[12]；试验17：参考文献[23]；试验18：参考文献[8]。大量随机对照临床研究[7,24]证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”方案。奈达铂+5-Fu方案恶心呕吐率显著低于顺铂+5-Fu方案大量随机对照临床研究[7,24]证实，对食管癌患者而言，“奈达铂+5-Fu”方案恶心呕吐的发生率显著低于“顺铂+5-Fu”方案。注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。NDP：奈达铂；DDP：顺铂；5-Fu：5-氟尿嘧啶。¾级恶心呕吐发生率P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05试验1：参考文献[20]；试验2：参考文献[11]；试验3：参考文献[8]；试验4：参考文献[19]；试验5：参考文献[22]；试验6：参考文献[16]；试验7；参考文献[12]；试验8：参考文献[15]；试验9：参考文献[14]。奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中性粒细胞减少症（FNP）、感染及嗜睡等不良反应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒细胞减少症（NP）及贫血的发生率低于顺铂联合方案组[62]。奥沙利铂联合方案组（EOF&EOX）与顺铂联合方案组（ECF&ECX）疗效相当[62]。奥沙利铂入NCCN指南依据——随机对照研究ⅠReferences62.SumpterK,Harper-WynneC,CunninghamD,etal.ReportoftwoprotocolplannedinterimanalysesinarandomisedmulticentrephaseIIIstudycomparingcapecitabinewithfluorouracilandoxaliplatinwithcisplatininpatientswithadvancedoesophagogastriccancerreceivingECF.BrJCancer.2005Jun6;92(11):1976-83CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。¾级不良反应发生率【安全性评价】【疗效评价】紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或DOC一线治疗晚期食管癌有效率约为25%~30%，MST4.2个月，副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联合铂类，临床疗效明显提高。晚期食管癌的化学治疗一线方案限制TP方案临床应用的因素乏力是患者最不能接受的AE血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期随治疗周期数增加毒性增加起效快，但维持时间(TTP)短紫杉醇联合DDP一线治疗ESCCPTX+DDPPTX(175~180mg/m2,d1)+DDP(60~75mg/m2d1),RR43.1%~59.3%，TTP5~7个月，MST9~13个月，1年生存率24%~43%。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为根治性化放疗的1类方案。晚期食管癌的化学治疗一线方案伊立替康联合顺铂为基础方案伊立替康（Irinotecan，Camptosar，CPT-11，开普拓，艾力）TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率14%~22%。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交叉毒性，且二药合用有协同作用。晚期食管癌的化学治疗一线方案CPT-11联合DDP一线治疗ESCC现状研究均为Ⅱ期临床样本量更小近期疗效40-45%OS延长=DDP/5FUNCCN食管癌治疗指南推荐CPT-11+DDP为术前化放疗、根治性化放疗和转移癌或局部晚期癌的1类方案。2011年CSCO年会厦门吉西他宾联合顺铂为基础方案GEM未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先于DDP24小时给药与GEM在DDP之后给药，疗效相似，而副反应较小。晚期食管癌的化学治疗一线方案长春瑞宾联合顺铂化疗方案长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，Navelbine，NVB）是一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管癌有效率20%~25%。晚期食管癌的化学治疗一线方案NVB+DDPNVB(25mg/m2,d1,8)+DDP(100mg/m2,d1)，q21d。治疗初治晚期转移性食管鳞癌71例，RR33.8%，PFS3.6个月，MST6.8个月，有43%和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒细胞减少。晚期食管癌的化学治疗一线方案诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察，癌症进展杂志，2004,2（2）：2109-2111CR1例PR14例SD12例PD6例RR15例44.79%中位生存时间9.6个月（2-24月）疗效分析诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高，应用过程中的骨髓抑制值得重视。现状：无共识，可耐受化疗方案少药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线;GEM、NVB、…靶向药:EGFR受体拮抗剂目前文献报告较少食管癌二线治疗二线治疗的指征:曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人；基本符合一线化疗适应证；机体状态KPS评分≥60分；预计生存期大于三个月；有接受二线治疗的意愿。晚期食管癌的化学治疗二线方案二线治疗的用药原则：一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案；基本不再用一线治疗失败的药物；除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物；身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等；不宜用联合化疗者可用单药治疗。晚期食管癌的化学治疗二线方案化疗应用多少周期？研究是否需要到疾病进展？持续稳定如何维持？化疗敏感者（CR/PR)或维持时间长者可考虑二线治疗或手术治疗/放疗如何维持治疗？一般进行4-6周期，继续应用患者耐受差，疾病进展充分考虑伦理和患者的治疗受益，研究者有权及时选择任何有利于患者的治疗单药维持？停药观察？需进一步研究占少数，仅仅占有10-20%±病灶较局限（不超过两个放疗野）的晚期患者，在获得疗效后（4-6周期、时间不超过4月）应及时放疗化疗失败和耐受性差者更应及时采用姑息放疗（二线治疗疗效更