食管癌诊疗规范及治疗进展

食管癌诊疗规范及治疗进展宁夏回族自治区人民医院西夏心胸外科概述•食管癌是上消化道肿瘤中最常见的肿瘤之一,上消化道肿瘤指那些起源于食管、胃食管连接部和胃的肿瘤。其发病及死亡率都很高，是全世界的一大健康问题。•上消化道肿瘤的发病位置因地理位置不同而有明显变化；在欧洲的某些国家，上消化道肿瘤的组织学和发病位置的也在变化。在西方国家，最常见的食管癌发病位置是食管下1/3段，常常累及胃食管连接部。•食管癌（鳞癌为主）是全球第九大常见恶性肿瘤，在全球许多地区流行，特别是在发展中国家。食管癌发病率的地区性差异最大，高发地区和低发地区的发病率相差60倍。高发地区包括亚洲、东南非洲和法国北部。在美国食管癌发病率较低，仅占所有恶性肿瘤的1%和所有上消化道肿瘤的6%，2006年大约有14,550例新病例和13,770例死亡病例。•食管癌年预期新发病例：45.6万；年预期死亡病例：40.0万。•中国时食管癌高发地区。中国食管癌患者占世界的49%。食管癌的流行病学•尽管食管癌的病理类型在高发区以鳞癌最常见，但是在非高发区，却以腺癌最常见，如北美洲和许多西欧国家。•食管鳞癌男性多于女性，并且与吸烟和饮酒相关。食管鳞癌的病人常常有头、颈部肿瘤病史。食管腺癌发病率的增加可能是由于胃食管反流性疾病（GERD）的增加，在西方大约30%的人群存在GERD。诊断为腺癌的病人多数是白人，大约62%的患者有Barrett食管，Barrett食管是指食管粘膜的正常复层鳞状上皮被单层柱状上皮所替换的化生改变。食管癌的流行病学中国发病前十恶性肿瘤构成17.58%乳腺癌13.73%肺癌10.77%结直肠癌9.28%胃癌6.01%肝癌5.49%食管癌3.96%宫颈癌3.54%卵巢癌3.52%子宫其他癌2.91%甲状腺癌23.21%其他肺癌21.91%胃癌14.97%肝癌13.90%结直肠癌10.12%食管癌9.19%膀胱癌3.39%前列腺癌2.86%胰腺癌2.57%淋巴瘤2.50%肾癌2.19%其他16.4%•食管癌新的分期是在美国癌症联合委员会（AJCC）原有TNM分期基础进一步修改而来的。病人预后与初诊时的临床分期相关，而术后病理分期与生存期关系最紧密。•虽然随着影像学的发展，包括食管内镜超声（EUS）使术前分期准确性有一定提高，但是术后病理分期仍为金标准。FDG-PET对于诊断远处淋巴结和血行转移是有帮助的，食管癌的分期•食管癌AJCCTNM分期-原发肿瘤TTX：原发肿瘤无法评估T0：无原发肿瘤的证据Tis：原位癌T1：肿瘤侵及粘膜固有层或粘膜下层T2：肿瘤侵及肌层T3：肿瘤侵及食管纤维膜T4：肿瘤侵及邻近器官食管癌的分期-区域淋巴结NNx:区域内淋巴结不能评估N0：无淋巴结转移N1：区域淋巴结转移（颈段食管癌的区域淋巴结包括颈部和锁骨上淋巴结，胸段食管癌的区域淋巴结包括纵隔淋巴结和胃周淋巴结）食管癌的分期-远处转移MMx:远处转移不能测定M0：无远处转移M1：有远处转移胸上段食管癌:M1a颈淋巴结转移；M1b其它远处转移胸中段食管癌:M1a没有应用；M1b非区域淋巴结发生转移，和（或）其它远处转移胸下段食管癌:M1a腹腔动脉淋巴结转移；M1b其它远处转移食管癌的分期•食管癌TNM分期标准：0期TisN0M0I期T1N0M0IIA期T2N0M0；T3N0M0IIB期T1N1M0；T2N1M0III期T3N1M0；T4AnyNM0IV期AnyTAnyNM1IVA期AnyTAnyNM1aIVB期AnyTAnyNM1b食管癌的分期•组织学分级GX分级无法评估G1高分化G2中分化G3低分化G4未分化食管癌的分期食管癌的诊断流程食管癌的分期治疗分期治疗手段I期首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌，术后不行辅助放疗或化疗。内镜下粘膜切除仅限于粘膜癌，而粘膜下癌应该行标准食管癌切除术。II期首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者，可行根治性放疗。完全性切除的T2N0M0，术后不行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T3N0M0和T1-2N1M0患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于食管鳞癌，不推荐术后化疗。对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。III期对于T3N1-3M0和部分T4N0-3M0（侵及心包、膈肌和胸膜）患者，目前仍首选手术治疗，有条件的医院可以开展新辅助放化疗（含铂方案的化疗联合放射治疗）的研究。对于不能手术的Ⅲ期患者，目前的标准治疗是放射治疗，有条件的医院可以开展同步放化疗的研究（含铂方案的化疗联合放射治疗）。对于以上Ⅲ期患者，术后行辅助放疗可能提高5年生存率。对于食管鳞癌，不推荐术后化疗。建议病人对于食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。IV期以姑息治疗为主要手段，能直接化疗者；首选化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。姑息治疗主要包括食管扩张、食管支架等治疗和止痛对症治疗。•手术治疗食管癌的主要进展之一就是手术相关的发病率和死亡率明显降低，这主要是由于术前分期水平、病人选择、手术相关的支持疗法的发展。•手术策略的选择包括术前分期，根治性切除和姑息性治疗。手术治疗的目的是尽可能达到R0切除（显微镜下达到完全切除）。食管癌的外科治疗结果:•R0切除术后5年存活率为15%-20%，中位生存期约18个月。术前辅助治疗结合手术与单纯手术相比，对生存期没有太大影响。•单纯手术：5y-OS仅15%-34%。•复发率及转移率高达40-60%。•诊断为局限期的食管癌：有广泛淋巴结转移＞70%；有远处转移＞50%。食管癌的外科治疗•II和III期病人有潜在切除的可能。进一步术前分期包括EUS，PET或PET/CT(更精确)和分子生物学技术可以改善预后，手术病人的选择水平和提高总生存率。•最近的一项研究发现，术前血浆C-反应蛋白水平、体重变化和临床TNM（cTNM）分期可以换算成一个综合指数，用于判断食管癌病人的预后。但血浆C-反应蛋白是否作为术前常规检查仍需进一步研究。食管癌的外科治疗•术式食管癌的治疗外科有多种术式，主要依据原发肿瘤的大小、部位以及外科医生的习惯。对吻合口的最佳位置一直存在争议。颈部吻合的优点包括食管切除范围广，避免开胸的可能，食管反流症状较轻以及吻合口瘘相关的严重并发症发生率较低。胸内吻合的优点包括吻合口瘘和吻合口狭窄的发生率低。食管癌的外科治疗•术式尽管一些外科医生倾向于结肠间置术，但大多数外科医生仍然在胃食管切除术后首选胃代食管。结肠间置术一般用于曾行胃手术或由于其他的手术操作影响了胃血供的病人。胃管简化手术操作，病人满意而且术后并发症少。食管癌的外科治疗•术式胃食管切除术的几种手术入路都是可以接受的。Ivor-Lewis胃食管切除术是经腹和经右胸切口，于上胸部行胃食管吻合（平或高于奇静脉水平），使用胃代食管，并切除胃左和腹腔淋巴结，切断胃左动脉，保存胃网膜和胃右动脉，此术式适用于任何胸段食管的病变，但是当肿块位于食管中段时，肿瘤可能切除不足。食管癌的外科治疗•术式经膈胃食管切除术是行腹部和左颈切口，也是胃代食管，通过腹部切口将胃管拉至颈部切口，此术式适用于任何胸段食管的病变，但是当肿块巨大、位于食管中段且靠近气管时，操作困难而且风险很大。食管癌的外科治疗•术式经左胸腹联合胃食管切除术是指经左第八肋间行胸腹联合切口。也是胃代食管，通过左胸切开行食管切除术，食管胃在左胸部吻合，通常正好位于肺静脉上下水平，，有时位于主动脉下水平，此术式适用于食管下段病变。食管癌的外科治疗•开胸食管癌切除(包括胸、腹、颈三切口）在很多情况下是首选，如巨大肿块，距食管阳性切缘较近，不能使用胃管，以前接受过多次上腹部手术，对多数病人来说常规开胸食管癌切除仍然是标准方法。食管癌的外科治疗•微创食管切除术与常规开胸手术相比可以减少并发症的发生和缩短术后恢复时间。•需要指出的是其适应症应为早期、老年食管癌病人。但到目前为止，还没有临床随机研究证实微创食管癌切除术比常规手术能改善远期生存率。食管癌的外科治疗•关于单纯外照射放疗屡有报道,大多数研究入组的都是病期较晚的病人(如cT4)。总体而言，接受传统剂量单纯放疗5年存活率在0%-10%之间。•建议单纯放疗只用于不能接受化疗的病人或作为姑息治疗。食管癌的外科治疗•改进放疗方法，如泛氧细胞增敏和超分割放疗，没有证实其能延长生存。手术中放置照射源做为外照射改进方案经验很有限。还有关于适形和调强放疗及放疗增敏方面的研究正在进行中。•在辅助治疗方面，随机临床试验没有显示术前或术后单纯放疗能够延长生存期。食管癌合作组织的一项meta分析显示没有证据说明术前放疗有生存优势。食管癌的外科治疗•由于单纯手术切除的长期生存率较低，因此目前食管癌往往采用多学科综合治疗。•联合放化疗比单独放疗无论是中位生存期（14月：9月）还是5年存活率（27%：0%）都有明显优势。8年存活率为22%（所有病人至少随访5年）。作为主要的失败模式，放化疗组局部失败（局部残留或复发）亦比较低（47%：65%）。食管癌的联合放化疗•随机试验比较术前联合放化疗和单纯手术的结果是有争议的。因此，术前联合放化疗虽然是合情合理的，但仍需继续研究。一项分析表明，术前联合放化疗与单纯手术相比，明显降低3年死亡率和使肿瘤降期，但术后死亡率明显升高。食管癌的联合放化疗•按照NCCN的规范，术前或单独放化疗可以选择5-FU/DDP化疗/紫杉烷为基础的药物和依立替康为基础的化疗。但是对于局限的食管癌病人，只有5-FU/DDP是有计划的单独应用或联合放疗用于研究。•按照NCCN的规范，术后放化疗的选择包括5-FU/DDP方案）和5-FU为基础的联合化疗。食管癌的联合放化疗•单纯近距离放疗作为一种姑息方案能达到25%-35%的局控率，中位生存期5个月。•Sur等的一项随机试验显示高剂量率近距离放疗和外照射在局部控制和生存率方面没有显著差异。•外照射或联合放化疗增加腔内近距离放疗的益处虽然有些合理，但是结论仍然不是非常清楚。近距离化疗•化疗对部分局部晚期的食管癌病人起到暂时姑息作用,但其它手段包括联合方案会更有效。•关于术前化疗，0113协作组入组的病人是有可能完全切除，根据组织学类型随机分入术前化疗（5-FU/DDP）组或单独手术组，初步结果显示术前化疗并没有任何优势。化疗•英国医学研究委员会(MRC)发表了他们的试验，共有802个有潜在切除可能的病人随机入组，试验分为术前化疗组和单独手术组，但是这个试验有一个临床的方法论问题:接近10%的病人没有按照原计划而另外接受了术前放疗，而且来自中国的病例并没有计算在内。化疗•MR随访较短的中位时间为2年，术前化疗组比单独手术组的生存时间仅仅多了3.5月（16.8月：13.3月）,而且对照组的中位生存时间比预计的要低，术前化疗的生存时间是不是真正有优势还需要随访更长的时间。•MR并没有建议将术前或术后化疗作为治疗标准。很多参加NCCN的机构在II期临床试验中增加了新的药物，但是这些药物可能并不优于5-FU/DDP方案。化疗•已被证实对食管癌有效的化疗药不多,而且很多药物都是建立在对鳞癌有效的基础之上，顺铂是其中的药物之一，其单药方案反应率（RR）稳定在20%以内或稍高，较早的药物包括5-FU、丝裂霉素、顺铂、博来霉素、甲氨喋呤、米托胍腙、阿霉素和长春地辛。•新的药物包括紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、奥沙利铂+5-FU和洛铂、伊力替康、奈达铂、健择。•关于转移性食管癌的联合化疗方案的研究还在进行当中。化疗•与腺癌相比，鳞癌对化疗，放疗或放化疗更为敏感，然而两种病理类型在远期预后方面并没有太大区别。联合5-FU和DDP方案是研究最多和使用最多的方案，报道的有效率在20%-50%之间。紫杉醇联合5-FU和DDP被认为是一个对鳞癌和腺癌都有效的方案。•另外，联合依利替康(CPT-11)和DDP方案也显示了一定的抗癌活性，特别是对于食管鳞癌有效。化疗•对于转移性食管癌，没有进行超过15年的3期临床试验，NCCN所列出的2期临床试验的药物代表了大多数医生的选择意向，包括5-FU为基础的化疗,DDP为基础的化疗,奥沙利铂或紫杉烷类或依