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第八章药物经济学研究设计中的关键问题学习目标掌握•药物经济学研究设计的步骤•药物经济学研究设计的主要类型熟悉•药物经济学数据收集与分析方法•研究伦理了解•研究设计的主要思想第一节研究设计的基础思想一、测量的基本思想二、测量模型及量表编制三、因果关系与研究设计一、测量的基本思想测量中首先要考虑的是所测量的变量是否存在，确定哪些是变量，哪些不是变量，也就是要解决“要测量什么、怎么测量”的问题（一）测量的内涵测量取决于要回答什么问题？问题的内在逻辑是无形的，但是问题的表象、现象是有形的。测量的目的就是从“有形现象”中发现“无形道理。”（二）测量的关键要素（二）测量的关键要素首先•测量对象“客体”或“事件”很重要，也就是要知道测量什么其次•“法则”也很重要，也就是测量怎么能让人信服，要遵循一定的原则最后•怎么测量，也就是“怎么指派数字”4种度量尺度特点比较名称特点举例定类变量（类别尺度)不能大小比较、数学运算，可以用虚拟变量（0和1）代替分类性别（男、女）定序变量（排序尺度）只有排列的分别，不可以数学运算满意度（非常不满意、比较不满意、不满意、比较满意、非常蚂蚁）定距变量（等距尺度）没有绝对参照原点，可加或减，不可以乘或除摄氏温度与华氏温度定比变量（等比尺度）有绝对的参照原点，可加、减、乘或除基数效用二、测量模型及量表编制理清了变量后，需要考虑如何通过系统的研究设计取收集数据，以保证数据质量，也就是要解决“测量如何收集数据”的问题，这有依赖于测量模型、指标以及量表编制。（一）测量模型•用观测值（指标）测量不可见的概念古典测量模型•测量工具本身存在系统性误差，测量模型修改为包含系统误差的古典测量模型包含系统误差的古典测量模型•指标反映真实值的不同程度，也就是根据每个指标反映真实值的程度给予权重同属测量模型（二）测量指标指标的要求要求具体含义关联性指标必须与研究目的有本质联系，能够解决研究问题客观性测量工具与仪器相对客观，患者自报感受相对主观，不存在绝对客观指标灵敏性增强试验效应的显示精确性包括准确度和精密度，前者是与真实值的接近程度，后者是与均值的接近程度重现性各次测量结果差异哟在研究允许范围内特异性专门针对研究目的而设置的指标，但是特异性是相对的药物经济学中测量的指标主要是成本、健康结果。测量成本的理论基础是机会成本，也就是价格理论。测量健康结果的理论基础主要是临床医学、流行病学以及经济学的效用理论。从健康结果测量来看，主要包括效益、效果以及效用，所采用的测量技术主要是市场模拟、临床测量技术以及量表效益测量中的意愿支付法，就是测量人在一定的情景下愿意支付的价格，这属于市场模拟效果测量一可调查问卷，收集医疗机构中已经存在的临床指标。二可以选择临床或设备测量，成本高，属于真实世界的数据，可以提高效果测量的效力效用测量采用量表测量人的偏好或效用，刻度法测量人的主观感受，属于心理量表；时间权衡法和标准博弈法则主要基于经济学的均衡理论，属于市场模拟技术。流行病模拟技术可以将成本和健康结果动态化，已经将两者进行整合。流行病模拟技术主要包括决策树分析、马尔科夫模型、贝叶斯模型等。（三）、量表编制1.明确测量的目标2.编写备选项目3.选择问题形式和参照点4.专家咨询评审备选项目5.量表检验与修订2.编写备选项目名称定义优点缺点归纳法通过定性研究（关键人物访谈、焦点小组讨论等）收集“概念”的不同外在表象，在进行筛选、分类，删去内容明显不符的所有项目来自实践应答者不一定理解研究者的设想，收集的信息过广或过窄，对于后期筛选要求高演绎法研究者对“概念”的理论和内涵有充分理解，可以通过推理演绎出反映“概念”的指标，以供筛选保证了产生的项目确定可以反映研究者的意图脱离现实，或者容易遗漏更有价值的现实指标，或者列出的指标在现实中不存在或数据不可获得组合法该方法结合归纳和演绎法，项目主要来源于研究对象、研究者和文献三、因果关系与研究设计在药物经济学中，大量研究以临床试验为主采用“什么样的试验设计来证明干预因素和感应效应间的因果关系”至为关键，而理解这个问题最首要的是理解因果关系。药物经济学研究设计的逻辑从理论中演绎因果命题，或者从个案中归纳以此形成的假设；在这个过程中，还可以通过理论分析个案，加强假设的逻辑性，通过个案更新理论，加强假设的现实性；最后假设需要搜集证据以验证假设，证明变量间的因果关系，对于药物经济学，就是发现疾病治疗方案的经济性研究设计中的理论、定性及定量关系理论个案因果假设证据分析创新归纳演绎验证第二节研究设计类型药物经济学主要采用前瞻研究、回顾性研究。二次文献研究则是为前瞻性或回顾性研究提供参数或者整合同类研究形成系统综述，是提升药物经济学前瞻性研究、回顾性研究适用范围的证据整合方法。一、前瞻性研究前瞻性研究中，结局因素在研究开始时还没有发生，而暴露因素在这个时候或者发生，或者没有发生。前瞻性研究可以分为临床试验研究、观察性研究，具体研究方法及设计的选择逻辑参考图。一、前瞻性研究步骤第三步，权衡研究设计能否回答所选择的研究问题，也要考虑数据可获得性、研究成本，明确“研究可能做什么，什么不能做”第二步，根据是否随机、有无对照组、是否考虑时间序列再细分为随机对照研究、非随机对照研究、队列研究、病例对照研究、横断面研究第一步，寻找是否存在干预因素，可以分为临床试验研究、观察性研究（一）临床试验研究临床试验研究根据暴露因素的干预随机程度，可以再分为随机化临床试验（RCT）、准试验、自然试验随机化试验又可分为平行研究和实际临床试验研究（PCT）研究时有无设计干预因素？临床试验研究是否随机化随机化试验非随机化试验干预是否自然是否RCT同时平行研究RCT自然试验准试验观察性研究有无对照组分析性研究描述性研究时间方向队列研究比例对照研究横断面研究暴露因素——结局结局——暴露因素暴露与对照同时是否是否是否是否有无二、回顾性研究回顾性研究：是对已有临床试验治疗结果与成本资料进行历史资料整理，与前瞻性研究不同之处在于，暴露因素在研究开始时已经发生。这种研究分析用的数据从现在临床试验各种记录中收集，比较节省时间，但是由于这些临床试验的数据不是为药物经济学所设计，常常缺少药物经济学研究所需要的数据三、二次文献研究（一）获取高质量的参数和模型构建信息（二）系统综述和Meta分析整合文献（三）间接比较扩展文献的现实价值第三节数据收集与分析一、样本与样本量估计二、抽样方法三、资料收集方法四、数据分析一、样本与样本量估计（一）基本概念样本是从研究总体中抽取一定数量的个体，在收集数量、经过统计处理后，以样本情况推断总体的情况。样本量至少应该达到随机对照试验最少样本量的要求。（二）样本量估计随机临床对照干预研究、前瞻性观察研究和回顾性对列研究需要估计有助于解决研究问题的样本量。二、抽样方法二、抽样方法（一）随机抽样（二）非随机抽样（三）入户抽样策略二、抽样方法抽样方法总体可以分为随机抽样、非随机抽样。随机抽样要求严格遵循概率原则，每个抽样单元被抽中的概率相同，并且可以重现。非随机抽样不能保证每个抽样单位被抽中的概率是相同的。选择何种抽样方法，要根据研究问题及目的来确定，证明因果关系需要采取随机抽样，如果只是探索性研究，可以采用非随机抽样。随机抽样方法特点及操作类型特点操作单纯随机抽样每个抽样单元被抽中的机会相等，抽样范围大时，工作量大；抽样规模小时，代表性差1.将研究对象排列成序2.用随机化方法选择进入样本的号码3.已入选号码不再列入，直至达到样本量为止系统抽样按一定顺序，机械地每隔一定数量单位抽取一个单位进入样本1.将研究对象排列成序2.随机选择抽样起点3.然后起点序号顺序加上间距形成剩余样本分层抽样从分布不均匀的人群中抽取有代表性样本的方法；层内变异越小越好，层间变异越大越好1.按人口学特征或某些标志将人群分组；2.从每组抽取一个随机样本（一）随机化方法可分为：1、非限制性随机化方法包括抛硬币、掷骰子，该方法可重复性差、缺乏验证2、限制性随机方法可以减少样本不均衡产生的概率，适用于各治疗组或对照组样本量一样的研究设计3、分层随机化法可以防止治疗组间在基线特征方面的不平衡。（二）多阶段抽样方法——PPS抽样调查法，由称为按规模大小成比例概率抽样，通过这种方法，在辅助信息帮助下，可以使每个单位均有按期规模大小成比例被抽中的机会非随机抽样方法特点及操作类型特点操作方便抽样适用于不追求代表性的研究以偶然或某种方便放手抽取样本立意抽样研究者的目的至为关键根据研究目的地抽取某些对象配额抽样分层抽样延伸研究者根据研究目的和实际情况，规定各种对象抽样人数，调查个体选择由调查员决定滚雪球抽样适用于缺少抽样框架、无法进行随机抽样、研究总体不明或难以找到调查对象从少量受试开始，由他们介绍更多符合条件的对象，如此重复，直接样本量符合要求为止（三）入户抽样策略第一步，直接从全市所有街道或从全市各个城区中分别（按简单随机抽样方式）抽取若干街道第二步，在所抽取的街道中（按简单随机抽样或PPS抽样）抽取若干个居委会第三步，在所抽样中的居委会中（按系统抽样方法）抽取若干居民家庭第四步，在所抽中的家庭中（按生日法或全样法）抽取回答者三、资料收集方法（一）二手数据采用调查表、调查问卷形式（二）临床试验数据采用盲法，防止出现试验偏倚（三）观察性研究数据挖掘数据的深层含义（四）大数据研究与真实世界数据研究数据分析数据分析技术缺失数据的处理基础数据的处理亚组分析的处理数据整合计算Meta分析、间接比较第四节药物经济学研究设计的实现1、研究问题及研究目的的界定2、评价方法及指标的选择3、数据收集方法选择4、分析方法的选择5、敏感性分析6、研究结果的表述一、研究问题及研究目的的界定名称内容研究背景为什么进行这个研究（why）研究人群研究的人是谁(who)研究角度关系“研究的是什么”并最终关系到“研究什么”(where)干预措施关系到“怎么给予研究人群影响”(how)对照选择关系到“和谁比较”（towhom）研究期限关系到“什么时候做研究以及研究到什么时候”（when）二、评价方法及指标的选择（一）总的原则应该根据所研究的问题和目标，选择成本较低又能解决问题的药物经济学评价方法（二）结果指标的选择（三）中间指标的价值第五节研究理论一•总体要求与原则•1.自愿参加原则2.对参与者无害原则3.匿名和保密原则4.普遍性道德行为原则二•伦理委员会的作用•伦理委员会监督、审查和评价没一项研究申请是否合乎伦理规范三•知情同意书的内容及注意事项•是每位受试者表示自愿参加某一临床试验的文件证明