药物肝毒性评价技术指导原则

药物肝毒性评价技术指导原则2007年10月美国FDA发布草案2009年6月药审中心组织翻译安斯泰来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I.前言...........................................................................................................................1II.背景：......................................................................................................................1III.药物肝毒性的信号和海氏法则.............................................................................3IV.药物肝毒性的临床评价.........................................................................................6A.一般考虑.............................................................................................................61.肝功能异常或肝病患者.............................................................................62.药物肝毒性的检测.....................................................................................73.确认.............................................................................................................74.密切观察.....................................................................................................85.决定停药.....................................................................................................86.评价其他原因的资料.................................................................................97.随访至消除...............................................................................................108.再暴露.......................................................................................................109.研究机会...................................................................................................11B.病例报告表.....................................................................................................12C.药物肝毒性的信号或急性肝功能衰竭的解释.............................................121.肝脏AT异常的频率和强度....................................................................122.转氨酶和胆红素联合升高.......................................................................13D.药物肝毒性信号的分析.................................................................................141.药物代谢评估...........................................................................................142.对照试验中肝脏相关不良事件的评估...................................................143.评估整个临床试验数据库中的肝脏相关不良事件...............................154.临床试验数据库中海氏法则病例的评估...............................................155.对药物肝毒性潜力的整体评估...............................................................16附录A：药物肝毒性的举例说明..............................................................................181药物肝毒性评价技术指导原则I.前言本指南旨在协助制药行业和进行新药开发的其他研究者评估药物导致严重肝损伤的潜力（即致命的或需要肝移植的情形）。特别是本指南说明了在药物开发过程中，如何获得和评价预示这种药物引发的肝损伤（DILI）潜力的实验室测定指标。这样的评价很重要，因为大多数引起严重DILI的药物并不经常导致严重DILI；包括多达几千例受试者暴露于一种新药的典型药物开发数据库也不会出现这样的病例。然而，如果对临床和实验室数据进行评价，从而找到可能并不严重的较轻微损伤、但可预示能引起更严重损伤的证据的话，那么数据库确实经常可以提供药物引起严重DILI潜力的证据。本指南提供了一种方法，可用于区别确定药物可能导致显著肝毒性的DILI信号与提示药物不具有这一潜力的信号。本指南不阐述对潜在DILI进行临床前评价的问题，也不阐述药物批准及上市后DILI的检测和评价。FDA的指南文件，包括本指南，并不确立强制性法律责任。相反，指南阐述机构对一个主题的当前的考虑，应仅被视为建议，除非引用了特定法规或法令要求。机构指南中所用的词“应”意为建议或推荐某种观点或方法，但不是要求。II.背景到目前为止，在过去50年中肝毒性一直是由于安全性导致药物撤市的最常见的单一原因（如异丙异烟肼、氯噻苯氧酸、苯噁丙酸、溴芬酸、曲格列酮、萘法唑酮）。在批准上市后发现的肝毒性也限制了许多药物的使用，包括异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯（Temple2001）。有几种药物因欧洲上市经验揭示了其肝毒性而未在美国获得批准（如异丁芬酸、哌克昔林、阿吡坦）。有些药物最终未在美国获得批准，因为上市前经验提供了其潜在毒性的证据（如地来洛尔、他索沙坦、希美加群）。尽管大多数明显的肝毒素主要引起肝细胞损伤，由转氨酶（AT）从损伤的肝细胞漏出、而且无明显的肝胆管阻塞证据所证实，但损伤模式可能不同。许多药物引起胆汁淤积，但停药后该症状通常可以逆转。虽然有一些例外，但胆汁淤积损伤不太可能导致死亡或移植。药物可通过许多不同机制引起肝损伤。这些损伤与几乎所有已知的肝脏疾病相似，并且没有特殊的病理表现，甚至能确诊DILI的肝活检也无特殊发现。因此，2当怀疑可能为DILI时，应收集更多的临床和实验室信息，观察损伤的时程，并寻找肝损伤的其他原因，如急性病毒性甲、乙、丙型肝炎、自身免疫性或酒精性肝炎、胆道疾病、以及可能导致缺血性或低氧性肝病的低血压或右心充血性心衰等引起的循环障碍。评价受试者之前存在的、暴露于试验药物前可能已发现或未被发现的肝脏疾病——如慢性丙型肝炎或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——也是明智的做法。在新药申请（NDA）中只有最明显的肝毒性药物才有望在申报的1000-3000例典型研究和描述的受试者中发现严重DILI的病例。明显具有肝毒性的药物（如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷）对接受足够大剂量的任何人都会产生毒性，一般引起这种可预测且剂量相关性肝损伤的药物通常在临床前试验阶段就被发现和排除。难以发现的毒性是不可预测或有明显的剂量相关性、但似乎依赖于至今仍未确定其特征的个体易感性。大多数因肝毒性撤市的药物致死亡或移植的发生率不超过1/10000，因此在开发阶段尽管研究了数千名受试者，也找不出哪怕是一例这样的事件。在具有明显肝毒性的药物的开发项目中，很少发现严重DILI的病例。在药物研发过程中通常所见到的是轻度肝损伤，经常是无任何症状的实验室信号。问题是能引起严重DILI的药物与不大可能引起严重损伤的药物[如阿斯匹林、塔克宁、肝素、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂（他汀类）]均能产生这类信号。因此，需要一种方法将可能引起严重DILI与不可能引起严重DILI的药物区别开来。一般来说，导致严重DILI的肝损伤类型主要为肝细胞损伤。损伤的肝细胞可释放丙氨酸或天冬氨酸氨基转移酶（ALT或AST），导致血清转氨酶活性升高，从而显示肝细胞损伤。然而，药物引起肝细胞损伤的能力并不是判断药物致严重DILI的潜力的可靠指标。许多能引起血清转氨酶活性一过性升高的药物即使持续给药也不会引起进展性的或严重的DILI。只有那些能引起广泛的肝细胞损伤、从而足以影响肝脏清除血浆中胆红素或合成凝血酶原和其他凝血因子的功能性能力的药物，才会引起严重DILI。因此快速识别这些药物是很重要的。在人体中引起严重DILI的药物并未在动物试验中显示明确的肝毒性，一般也未显示剂量相关性毒性，正如已观察到的，一般在人体引起严重损伤的发生率较低（1/10000~1/5000或更低）。因而这些反应似乎反映了宿主因素和个体易感性。3结果，他们被定义为特异体质，意为依赖于个人的特殊体质。尚不清楚他们是遗传的结果还是获得性的差异，到目前为止尚未发现遗传、代谢或其他的特征可以预测个体发生严重的DILI。一些严重DILI病例与较常见的肝细胞特异体质类型不同。一种在欧洲上市的抗心绞痛药物哌克昔林，在几个月内产生的毒性具有酒精性肝硬化的组织学表现（PessayreandBiacharaetal.1979）。非阿尿苷引起中度的急性肝损伤，但最重要的是，在几个月内因线粒体氧化功能丧失导致严重代谢性酸中毒和多器官衰竭（KleinerandGaffeyetal.1997;Semino-MoraandLeon-Monzonetal.1997）。丙戊酸甚至在血清转氨酶活性无明显增加的情况下引起高血氨性脑病。苯噁洛芬（Oraflex）引起肝内胆汁淤积，超过几个月后导致显著的、有时致命的肝损伤，尤其是年老患者（TaggartandAlderdice1982）。对早期经验的回顾性评价，加上最近的经验，使我们相信在上市前研究中进行适当的试验和分析可提高对可能引起严重肝细胞损伤的药物的早期发现。III.药物肝毒性的信号和海氏法则因为肝细胞损伤（转氨酶升高）既可以由很少引起严重DILI的药物（如阿斯匹林、HMG-CoA还原酶抑制剂、肝素）引起，也可以由确实引起这种损伤的药物引起，因此肝细胞损伤的证据是判断致严重DILI潜力的一项必要、但非充分的指标。转氨酶升高的频度也