药物设计原理与方法1

生物电子等排原理概述类似物设计：对现有或具有生物活性的物质进行结构改造电子等排体狭义：原子数与电子数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子与原子如：N2，CO，；N2O，CO2；N3，NCO-等广义：具有相同的价电子的不同分子与原子团，不论电子总数和原子数是否相同电子等排体更为广义的电子等排体的概念是由最外层电子决定的-CH=CH-SONH电子等排体BrCH3CH3-Br电子等排体电子等排体具有相似的物理或化学性质生物电子等排原理NH2SOONH2NH2SOONHR生物电子等排替的发展演化过程化学等排体的该你那有1919年由Langmuir首先提出：原子，官能团，分子由于具有类似的电子结构，其化学性质也相似最关键的是最外层电子的数目和排列N2和CO性质比较性质N2CO黏度148*10-6148*10-6液态密度0.8560.858折射指数1.1931.190介电常数1.5891.582醇中溶解度3.2503.130苯和噻吩衍生物的沸点比较苯80噻吩84甲苯1102-甲基噻吩113氯苯1322-氯噻吩120乙酰基苯2002-乙酰基基噻吩214生物电子等排替的发展演化过程1925年，GRIMM建立了一套氢化物取代规则CRIMM氢化物取代规则CNOFNeCHNHOHHFCH2NH2OH2CH3NH3CH4生物电子等排替的发展演化过程Hinsberg首先提出了电子等排体-CH=CH-被-S-取代，开始注意到各种芳杂环的相互取代S?生物电子等排替的发展演化过程Erlenmeyear把外层电子数相同的原子与离子或分子也称为电子等排体外层电子数相同的原子和原子团(四价)45678N+(C)PSClClHP+ASSeBrBrHSb+SbTeIIHAs+PHSHSH2生物电子等排体的发展演化过程Friedman1951年提出生物电子等排术语凡是有相似的物理化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子称为生物电子等排体生物电子等排体的发展演化过程电子等排体还要注意电性，立体性，和疏水性等某些官能团的等电性，疏水性和立体性官能团σmπEsF0.340.140.78Cl0.370.710.27Br0.390.860.08I0.351.12-0.16CF30.430.88-0.16SCF30.491.44COMe0.31CHO0.36COOMe0.32生物电子等排体的发展演化过程可根据σmπEs三方面的要求选择有关的取代基举例：例如羟苄青霉素，羧基变为巯基或酰胺基后电性参数：0.37，0.25，0.28；立体参数6.93，9.22，9.81；π：-0.32，0.39，-1.49生物电子等排体的发展演化过程举例：羟基π，Es，σm分别是-0.67，0.69，0.12，巯基0.39，0.17，0.25，三者均不相似。生物电子等排体的发展演化过程NNSHNHNNNOHNHN生物电子等排体的发展演化过程思考题：磺胺类药物的对位氨基替换为羟基，其生物活性差别很大为什么？已知氨基和羟基的π，σm，Es分别为：-1.23，-0.16，0.63；-0.67，0.12，0.69生物电子等排体的发展演化过程Burger等人按照其发展过程将生物电子等排分成如下两种类型：经典的生物电子等排体包括：一价，二价，三价，环系非经典的包括：可交换的基团；环与非环结构