流行病学 第7章 筛检试验和诊断试验

第7章筛检试验和诊断试验疾病自然史与筛检示意图易感期临床前期临床期残疾、死亡开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗引言康复第1节概述疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期疾病发生诊断治疗如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后引言易感期临床前期临床期残疾、死亡康复疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期疾病发生诊断治疗筛检引言康复残疾、死亡易感期临床前期临床期用有效的方法或手段对人群进行健康检查，发现高危人群及处于临床前期的病人，采取针对性的预防措施，控制疾病流行，促进人群健康。筛检（screening）便是在这样的背景下发展起来的一种流行病学研究方法，它是描述性研究的一个组成部分，属观察性研究范畴。一、筛检（一）、筛检的概念１９５１年美国慢性病委员会正式提出了筛检定义：筛检（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。筛检试验不是诊断试验，仅是一种初步检查，对筛检试验阳性者或可疑阳性者，必须进行进一步确诊，以便对确诊病人采取必要的措施。对某种疾病来说，在一般人群中包括三种人，一种是无该病的健康人，一种是可疑有该病但实际无该病的人，一种是有该病的人。这三种人混杂存在。筛检的工作即是将健康人与其他两类人区别开来。然后用更完善的诊断方法，将可疑患该病但实际无该病的人与实际患该病的人区别开来。第三步为对有该病的人进行治疗，使之恢复。因此，筛检是第一步，诊断试验是第二步，治疗是第三步。筛检类型目的不同治疗性筛检早期发现、早期诊断和早期治疗预防性筛检查出高危人群，采取必要的治疗，预防某种疾病人群不同整群筛检整个目标人群选择性筛检群体中的一个亚群或有某种特征的人群方法的多寡单项筛检某一种检查方法多项筛检同时用多种检查方法筛检（二）、筛检试验的目的：1、早期发现病例：对大多数疾病而言，早期发现、早期诊断、早期治疗，可提高治愈率，降低死亡率，延长寿命。如子宫颈癌，若经筛检能发现0～Ⅰ期的病例，则手术治疗的5年生存率可高达75%～100%；而如果待临床症状出现后才就诊，起码Ⅱ期以后才能发现，此时手术治疗的5年生存率明显下降，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年生存率分别为64%，35%和0%～14%。2、筛检高危人群：高危人群筛检已成为一级预防的一项重要措施。如对孕妇的乙肝表面抗原（HBsAg）的筛检，筛检阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群，因而建议在产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被动和自动免疫，以阻止乙肝病毒的垂直传播。如对高脂血症的筛检，筛检出的高脂血症者可能是高血压和冠心病的高危人群，对其进行降脂治疗则可减少高血压和冠心病的发生。3、研究疾病的自然史：临床所见仅是疾病发展到具有临床症状或体征阶段的表现，而疾病自然史则包括临床前期、临床期及临床后期各阶段的疾病发展过程。因此，若需了解疾病自然史的全过程，必需进行疾病筛检。4、开展流行病学监测：监测包括临床疾病、隐性感染及病原学监测等，隐性感染监测则有赖于定期对人群进行筛检。二、诊断（一）、诊断的概念诊断（diagnosis）不同于筛检，筛检是把病人及可疑病人与无病者区别开来，而诊断则是进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来。因此，诊断对指导下一步治疗有决定意义，诊断正确与否至关重要。用于诊断的试验称为诊断试验。（二）、目的诊断试验的目的主要是疾病诊断，及时正确的诊断是采取有效治疗措施的前提。另外，诊断试验还可用于疾病随访，确定疾病的转归；用于疗效考核时的疾病状态的诊断；用于药物毒副作用的监测等。（三）、对诊断试验进行评价的重要性诊断试验是临床实践中不可缺少的重要组成部分。随着科学进步，尤其是高新技术的发展，新的诊断技术层出不穷，同时已有的诊断方法也不可能尽善尽美也需要不断的完善。正确应用和评价这些诊断试验不但能提高临床诊断的效率和水平，对疾病的准确、合理的治疗也能提供有力的依据。筛检试验与诊断试验的区别筛检试验诊断试验对象不同健康人或无症状的病人病人目的不同把病人及可疑病人与无病者区分开来病人与可疑有病但实际无病的人区分开来要求不同快速、简便、高灵敏度科学性、准确性费用不同简单、廉价一般花费较贵处理不同阳性者须进一步作诊断试验以便确诊结果阳性者要随之以治疗（一）、筛检试验应用原则由于筛检是一项预防性的医疗活动，服务对象是表面健康的人群，且筛检需消耗一定的人力、物力资源，因此，应用筛检时要慎重考虑。1、实验方法要求安全、可靠、特异度和灵敏度高，能正确区分病人和非病人。2、试验方法要快速、简单、易行。3、价廉，尽量减少痛苦。三、筛检的应用范围（二）、筛检的应用范围1、该疾病是当地一个重大的公共卫生问题：2、具备有效的治疗方法：3、有进一步确诊的方法与条件：4、该病的自然史明确：5、具有较长的可识别的潜伏期或临床前期：6、有适当的筛检方法：7、预期有良好的筛检效益：第2节试验方法的建立对诊断试验和筛检试验必需进行科学的研究，制定出符合实际的应用条件和标准，才能使其具有最大的诊断和筛检价值，两者的研究方法相同。筛检试验评价就是将待评筛检试验与诊断目标疾病的标准方法，即“金标准”（goldstandard），进行同步测试和结果比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值。一、选择“金标准”：金标准（goldstandard）即标准诊断方法，是指可靠的、公认的、能正确地将有病和无病区分开的诊断方法。不同的疾病有不同的金标准，如诊断冠心病的金标准是冠状动脉造影，诊断肿瘤的金标准是病理学检查，诊断胆结石的金标准是外科手术所见。要对诊断或筛检试验作出正确评价，金标准的选择至关重要。对有些诊断困难的疾病，可能暂时没有真正意义上的金标准，此时只能选择一个相对公认的方法作为金标准。对用这种相对标准诊断的病例，可采用长期随访病例，以获得肯定结果的办法进行复核。为了避免外界环境因素的干扰，要求待评价的诊断或筛检试验与标准方法应在同一时间在相同条件下进行试验。选择研究对象选择病例：病例除要求用金标准正确诊断外，同时要求所选病例应有代表性，应包括临床各型、各期及有无并发症的病例。病例代表性的好坏，将直接影响对筛检或诊断试验的评价结果的普遍性和推广价值。选择对照：对照应在年龄、性别及某些重要的生理状态等方面与病例具有可比性，对照不仅包括健康人，还应包括一些确实未患该病但患有其他疾病的病例。二、确定试验指标筛检或诊断试验的建立，首先需根据疾病的临床和病例特征选择试验指标。（一）主观指标（二）半客观（或半主观）指标（三）客观指标三、样本含量大小的估计样本含量的大小同样关系到研究对象的代表性问题，在进行筛检试验评价时必须加以考虑。影响样本大小的因素１）显著性水平α：一般取α＝0.05。２）容许误差：d一般在0.05～0.10。３）灵敏度或特异度的估计值：病例组样本量由灵敏度估计，对照组样本量由特异度估计样本含量的计算样本含量的估计可以采用率的抽样调查时的样本含量估计的公式，即2()(1)unppda=-n为样本含量；为正态分布的u值，一般取a=0.05,u0.05=1.96d为容许误差；p为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值，在估算病例组的样本含量时，公式中的p值代表灵敏度的估计值，在估算非病例组的样本含量时，公式中的p值是特异度的估计值。例：一项以静脉造影为“金标准”评价腿部扫描筛检下肢深部静脉栓塞的研究，据查阅文献腿部扫描方法的灵敏度为50%，特异度为90%，规定α＝0.05，d=0.05，估计病例组和非病例组的样本含量。据已知条件，用公式计算。病例组样本量：n=(1.96/0.05)2×(1-50﹪）×0.50=384.16非病例组样本量：n=(1.96/0.05)2×（1-90﹪）×0.90=138.30即在此项研究中需静脉造影确诊的下肢静脉栓塞患者（病例组）384名，非该病患者（非病例组）138名。筛检的样本含量的估计也可以通过查阅下表获得，在d＝0.050，ｐ＝0.50相交处，得ｎ＝384；在d＝0.050，ｐ＝0.90相交处，得ｎ＝138，与公式计算所得两组样本量结果一致。pd0.500.450.400.350.300.250.200.150.100.050.500.550.600.650.700.750.800.850.900.950.200242423222018150.180302928272522190.160383736343228240.14049494745413731250.12067666461565043340.10096959287817261490.090119117114108100897660430.0801501491441371261139677540.070196194188178165147125106710.060267264256243224200171136960.050384380369350323288246196138730.04547447045543239835630424217190对率作抽样调查时所需样本大小n(a=0.05)对确定的每个受试对象，用金标准和被评价的诊断实验同时进行测试。诊断实验金标准病例非病例AB阳性阴性CD合计A+CB+D临床上研究诊断试验，都是在样本中进行研究，所以在推论总体时应考虑样本例数的影响，因此在诊断试验评价研究时进行数据统计学分析，还需要计算灵敏度和特异度的95%可信区间。(1)95%CI=1.96ppPpnP为灵敏度时，n=a+cP为特异度时，n=b+d条件是np和n(1-p)都≥5第3节筛检和诊断试验的评价指标对诊断试验和筛检试验的评价，除考虑安全、可靠、简单快速及方便价廉外，主要从试验的真实性、可靠性及效益三个方面进行评价。真实性又称准确性（accuracy），它是指测定值与实际值符合的程度，是指将病人和正常人正确区分开的能力。在筛检试验的评价中，真实性是指待评价筛检试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。在实施一项筛检或诊断试验时，受检人群将出现如下表所示的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性四种情况，据此可计算出一系列评价真实性的指标。一、真实性（validity）筛检试验评价资料整理表合计筛检试验A+BC+DN金标准病例非病例真阳性A假阳性B阳性或异常阴性或正常假阴性C真阴性D合计A+CB+D１．灵敏度灵敏度（sensitivity，Sen）又称敏感度，是指按“金标准”确诊的病人中筛检试验阳性或异常人数所占的比例。Ａ为筛检试验检测阳性而实际有病的人数，是真阳性人数，Ａ＋Ｃ为“金标准”确诊的病人总数灵敏度又称为真阳性率（truepositiverate），它表示筛检试验能将实际有病的病人正确地判为患者的能力100A%AC=?+灵敏度２．特异度特异度（specificity,Spe）是指按“金标准”确定的非病人中筛检试验阴性或正常人数所占的比例。Ｄ为筛检试验检测阴性而实际无病的人数，是真阴性人数，Ｂ＋Ｄ为“金标准”确定的非病人总数特异度又称为真阴性率（truenegativerate），它表示筛检试验能将实际无病的人正确地判为非患者的能力。100%DBD=?+特异度３．假阴性率假阴性率（falsenegativerate,FNR）又称漏诊率“金标准”确诊的病人（Ａ＋Ｃ）中，筛检试验仅仅检出了Ａ个病人，而Ｃ个病人被筛检试验判为阴性或正常，即筛检试验将Ｃ这部分病人错误地判断为阴性或正常，是假阴性者，是被漏诊的病人。假阴性率是指按“金标准”确定的病人中筛检试验检查为阴性或正常的人数所占的比例。假阴性率与灵敏度之和为１，假阴性率＝１－灵敏度，灵敏度越高，假阴性率越低，反之亦然。100C%AC=?+假阴性率４．假阳性率假阳性率（falsepositiverate,FPR）又称误诊率。“金标准”确定的非病人（Ｂ＋Ｄ）中，Ｂ个病人被筛检试验判