胺碘酮应用指南解读(2)

胺碘酮应用指南解读十堰市太和医院詹中群2008年11月1.指南修订必要性(1)美国胺碘酮应用指南分别在2000年(Arh.Znter.Mde2000:160:1741-48)和2003年制订(AmFamphysician2003:68:2189-96)(2)中国胺碘酮应用指南在2004年制订(中华心血管2004:32:1065-71)(3)尤其2006年公布了AF治疗和室律失常治疗二个指南，明确了胺碘酮应用指征(4)另外STEMI和NSTEMI和HF指南中都有胺碘酮应用推荐级别因此有必要对指南作一次修订(5)2007年美国更新了AProticalforclinicianswhotreatpatientswithamiodarone:2007(HeartRhythm2007:41250-1259)我国胺碘酮指南更新的指导思想保留正确而有循证医学证据的内容反映当今有关的心律失常治疗的理念更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位增加实用性我国胺碘酮指南更新的修改思路“更新”而非重新制定整体结构和主要内容仍然沿用2004版指南不以国外任何指南为蓝本，自行检索国外文献和循证医学的材料加入我国有代表性的文献资料参考国内外2004年后有关心律失常领域新的指南修改一些不正确之处胺碘酮指南大纲前言胺碘酮的药理作用胺碘酮在心房颤动、心房扑动（房扑）中的应用胺碘酮在其它的室上性快速心律失常中的应用胺碘酮在快速室性心律失常的应用胺碘酮在急性冠状动脉综合征（ACS）和心衰中的应用胺碘酮在围手术期的应用胺碘酮使用方法与剂量的建议随访不良反应结语参考文献2.胺碘酮应用历史(1)60年代作为抗心绞痛药物(2)70年代发现它有抗心律失常作用(3)我国在80年初已有胺碘酮的片剂和注射剂应用(4)85年美国FDA批准用于危及生命的心律失常，AF也是共识的适应症(5)现在胺碘酮已占心律失常药处方率33-70%3.胺碘酮电生理作用(1)属Ⅲ类AAD，与其他Ⅲ类药物不同①阻滞INa、ICa-L②阻滞多种钾通道，包括Ikr、Iks、Ito、Ikur等③阻滞α、受体(2)对正常心肌与肥大心肌电生理作用有区别(3)急性电生理作用与慢性电生理作用有区别慢、快成分的延迟整流钾电流（Iks、Ikr）超快激活的延迟整流钾电流（Ikur）瞬时外向钾电流(Ito)4.正常与肥大(病态)心肌电生理作用差别A.急性电生理作用—(静脉)正常心肌肥大心肌阻滞INa小+阻滞INa大++阻滞ICa-L大++阻滞ICa-L小+阻滞Ikr、Iks+阻滞Ikr、Iks++Ito(++)Ito(+)B慢性电生理作用—(口服)正常心肌肥大心肌阻滞INa、ICa-L+阻滞INa、ICa-L+阻滞Ik(+++)阻滞Ik(+++)阻滞IksIkr阻滞IksIkr6.胺碘酮不诱发TdP原因(1)拮抗交感活性，阻滞α、受体(2)阻滞多种钾通道，虽有QT延长，但跨壁复极离散缩小(3)阻滞INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不产生触发活性7.胺碘酮诱发TdP的附加因素(1)低血钾，阻滞Ikr的敏感性加大(2)与其他Ⅲ药物(Ikr阻滞剂)或其他延长QT药物联用(3)应用前已有QT间期延长(4)严重心动过缓(AF转复后)8.胺碘酮无负性肌力和不加重室内传导阻滞的原因(1)QT延长，补偿2相钙内流(2)对病态心肌阻滞ICa-L作用小(3)口服主要起Ⅲ类作用不影响室内传导，不显负性肌力9.药代动力学特点(1)口服生物利用度50％左右(22-86%)(2)脂溶性分布容积大(60L/kg)，起效一定要给负荷量(3)经肝P450系统代谢(CYP2C6.、CYP2D6、CYP3A4)，因此与多种药物相互作用(4)代谢产物去乙基胺碘酮，活性与母药相似，排出慢(5)心肌浓度高出血浓度10-50倍(6)半衰期长13-143天，不要随意频繁调整剂量(7)基本不经肾脏排除(1%)，肾功能不全可应用(按常规剂量)10.临床药理作用(1)减慢窦律静注口服阻滞1受体阻滞ICa-L和If(2)减慢AVN传导静脉口服阻滞1和ICa-L急性AF，心脏术后AF特别有效(3)延长心房、心室肌ERP抗AF、VF(抗颤药物)(4)静注有扩血管作用，降低血压，老年人、低血压者慎用(5)对旁道(AP)可延长ERP，但也延长AVN传导时间WPW+AF或AP前传AVRT，胺碘酮应用不是首选11.AF治疗中应用(1)转复AF①转复率优于安慰剂，但并不优于其他AADAF治疗指南为Ⅱa级推荐，A级证据②转复新发AF，希望48h内转复者静注5-7mg/kg/30-60min后静滴1mg/min/6h，6-12h不转复者电复律，复律后0.5mg/min/18h初发AF者不用胺碘酮维持阵发AF，持续AF者应用胺碘酮口服负荷后维持③超过48hAFACC/AHA/ESC推荐胺碘酮用于AF△MI后不适合用sotalol、Dofetilide△CHF和LVD不适合用Dofetilide△LVH△耐AAD的AF④用法和剂量抗凝条件下口服600-800mg/d7天400-600mg/d7天200mg/d维持不转复者电复律(2)胺碘酮用于室率控制指征①慢性AF，基本不用胺碘酮控制室率(Ⅱb、C)②HF合并快速AF，推荐静注胺碘酮Ⅰ、B(与地高辛等效)③AMI合并快速AF，静注胺碘酮Ⅰ、C(地高辛Ⅱa、C)④心脏手术后AF快速心率，静注胺碘酮Ⅰ、B⑤胺碘酮静注150mg-300mg/10min减慢HR，以后阻滞剂或地高辛控制HR(3)WPW+AF①急诊处理以复律为原则，电复律为首选(Ⅰ、B)②室率控制为无奈的选择△其他方法失败或禁忌，静注胺碘酮(Ⅱa、C)△AF经AP传导，血流动力学稳定，静注胺碘酮(Ⅱb、B)12.慢性AF室率控制AF活动少活动多洋地黄无心脏病高血压、HF、甲亢COPDBBsBBS异搏定异搏定洋地黄洋地黄(ESC2008年会议)13.AFL中应用(1)AFL药物甚难复律，甚难控制室率(2)AFL急诊治疗电复律(50j)，远期治疗消融(3)减慢心率以阻滞AVN为主，常选BBs或non-DHP-CCB(4)胺碘酮或胺碘酮＋BBs也是有效的治疗14.快速室律失常治疗中应用(1)急性中止室速发作①原因不明宽QRS波心速，按VT治疗，可选胺碘酮②血流动力学稳定单形性VT血流动力学不稳定单形性VT，耐电击，或复发静注胺碘酮(Ⅱa、C)③不伴QT延长的复发性多形性VT，静注胺碘酮(Ⅰ、C)④连发早搏型单形性VT(特发性或冠心病)也推荐胺碘酮(Ⅱa、C)⑤不间断室速继发于AMI，应用胺碘酮(Ⅰ、C)；继发于VT消融后，应用胺碘酮(Ⅱa、C)⑥电风暴(多次VT发作需电复律)由AMI引起、或多形性VT风暴，静注阻滞剂，不控制者加用胺碘酮不间断型VT风暴，静注胺碘酮，不控制者加用阻滞剂⑦心脏停搏，无脉性VT中应用，配合电复律(2)中止VT/VF胺碘酮用法用量①无脉性VT/VF，电击2-3次不转复，加用胺碘酮300mg(5mg/kg)5%葡萄糖稀释后快速静注，不间断心脏按压，再次电击，相隔10-15min可追加150mg，复苏后1mg/min6h，再0.5mg/min18h，必要时其间追加，总量2.0克左右/24h。②中止持续性VT胺碘酮150mg+5%葡萄糖稀释10min静注，相隔10-15min追加150mg，3－4剂不中止者，电复律，复律后1mg/min6h，0.5mg/min18h15.VT/VF、SCD远期防治中应用(1)SCD一级预防(在最佳药物治疗基础上)①MI+LVDLVEF≤30-40%NYHAⅡ-Ⅲ级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用Ⅱb、C②DCM(非缺血性)LVEF≤30-35%NYHAⅡ-Ⅲ级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用Ⅱb、C③HCM伴1个或多个猝死高危因素(左室壁厚≥30mm，家族猝死史等)，胺碘酮应用Ⅱb、C④CHF患者猝死高危者(缺血、非缺血心肌病、LVEF30-40%、NYHAⅡ-Ⅲ级)，不能接受ICD，胺碘酮应用Ⅱb、C(2)SCD二级预防(在最佳药物治疗基础上)①MI+LVDLVEF≤30-40%NYHAⅡ-Ⅲ级，VT对阻滞剂无反应，联合应用胺碘酮Ⅱa、B，不能或拒绝接受ICD，胺碘酮Ⅱa、C②DCM(非缺血性)LVEF≤30-35%NYHAⅡ-Ⅲ级，持续性VT或VF发作史，胺碘酮Ⅱb、C，胺碘酮替代ICDⅡb、C③HCM，有过S-VT和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治疗Ⅱa、C④CHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，为减少S-VT或nonS-VT，胺碘酮作为ICD的辅助治疗Ⅰ、C复律后和/或可逆性原因纠正后，仍有室速或室上速发作，或为了预防早期复发，应用胺碘酮Ⅰ、B(3)胺碘酮在室律失常远期预防中应用(用法和用量)①原则负荷量7-10克/10-14天，维持量0.2-0.4/d②800mg/d7天(5.6克)600mg/d7天(4.2克)200－400mg/d维持③抗室律失常维持量大于抗AF维持量16.不良反应(口服)1970-2007年Medline搜索(1)角膜微粒沉着90%(2)视神经病变/神经炎1%-2%(3)皮肤兰-灰着色4-9%(4)日光过敏25-75％(5)甲减6％(6)甲亢0.9-2％(7)肺毒性1-17％(8)外周神经病变0.3％(9)肝酶上升15-30％(10)肝炎、肝硬化3%(ESC2008会议)不良反应器官发生率（%）诊断处理肺1～17咳嗽和（或）呼吸困难，在高分辨CT扫描上可见局限性或弥漫性浸润，提示间质性肺炎；CO弥散功能比用药前降低＞15%需要停药；考虑用糖皮质激素胃肠道30恶心，食欲下降，便秘减量可缓解症状肝15～30天冬氨酸转氨酶和氨酸转氨酶升高到正常的2倍如考虑肝炎，应除外其他原因＜3肝炎，肝硬化停药或（和）肝活检以明确是否有肝硬化甲状腺6甲状腺机能减退应用甲状腺素＜3甲状腺机能亢进一般需要停药，治疗可用糖皮质激素，丙基硫氧嘧啶或他巴唑，可能行甲状腺次全切除皮肤＜10呈蓝色改变解释，避光25～75光敏感避光神经3～30共济失调，感觉异常，末梢多发神经炎，睡眠障碍，记忆力下降，震颤一般与剂量相关，减量可以减轻或消除症状眼睛＜5光晕，特别是晚上角膜沉着是正常现象，发生视神经炎时停药≤1～2视神经病或视神经炎＞90畏光，视觉模糊，角膜微粒沉着心脏5心动过缓，房室传导阻滞可能需安置永久起搏器＜1致心律失常可能需要停药17.不良反应(静脉)(1)静脉炎(2)心动过缓(3)低血压18.胺碘酮应用定位(1)不论何种原因心衰患者合并快速房性、室性心律失常(2)不论何种原因LVD、LVH患者合并快速房性、室性心律失常(3)持续性VT急性发作(4)心脏围手术期患者合并房性、室性心律失常(5)ICD植入者减少电击次数(ESC2008会议)19.胺碘酮相互作用的药物地高辛增加地高辛血浓度华发林增加华发林的作用延长凝血酶原时间舒降脂当舒降脂20mg/d，增加肌病发生率万艾可增加Sildenafil血浓度环胞素增加环胞素血浓度AAD叠加作用，增加奎尼丁、丙吡胺、心律平多非利特血浓度抗抑郁药增加促心律失常危险(ESC2008会议)20.胺碘酮总结(1)胺碘酮定位于心脏结构异常、心衰者，房性、室性心律失常，尚无替代药物(2)胺碘酮心外副作用多，应用中定期随访，还要注意与其他药物相互作用(ESC2008会议)Dronedarone应用ATHENA试验(2008ESC会议公布)1.试验出发点Dronedarone治疗能延长首次CV住院时间，降低中高危AF患者死亡率2.前瞻性多中心随机dronedarone与安慰剂比较，随访1年3.试验设计(1)入选对象为阵发性、持续性AF患者(2)年龄≧75岁伴或不伴其他危险因素(3)年龄≧70岁至少伴一个危险因素(高血压、糖尿病、有过卒中或TIALA≧50mm，LVEF≦0.40)(4)随机分二组治疗组dronedrone400mgBid安慰剂组(5)至少随访12个月4.随机安慰剂2327例完成研究2325例入选4628例dro