第7章 生理药物动力学模型1

生理药物动力学模型Phsyiologicallybasedpharmacokineticmodel,PBPKmodel一、生理药物动力学模型的基础经典模型PK：中央室？组织？，外周室？参数V,K生理意义？与生理功能（肝、肾功能）参数关系？PBPK:建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型,它将每个相应的组织器官单独作为一个房室看待,房室间借助于血液循环连接。房室建立：(1)生理学、解剖学参数如:组织大小,血流灌注速、肾小球滤过率;(2)生化参数如酶促反应参数（Vamx,Km）;(3)药物的热力学性质如脂溶性,电离性等(4)药物与机体的相互作用性质,如膜通透性、药物血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。研究意义生理药物动力学模型:(1)预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时变化;(2)定量地描述病理生理参数变化对药物处置性质的影响(3)将在动物中获得的结果外推至人,从而预测药物在人体中血药浓度及组织中药物浓度变化。肺脏P心脏H静动脑Br肌肉M靶器官C脉脂肪F脉肾脏K尿室其它组织i室脾S肝脏LVmaxKm肠G整体生理药物动力学模型二、药物在组织中的命运1.组织房室药物在组织中的命运。Q为组织血流灌注速率Ca和Cv分别为动脉和静脉中药物浓度。药物扩散屏障取决于药物的性质和组织特性1）血流灌注速率模型(perfusion-ratelimited)：扩散屏障仅仅限于细胞膜药物进入组织中的速率主要受到组织血流灌注速率的控制2）膜限制模型(membranelimited)：少数组织如脑,因脑毛细血管内皮的特殊功能,限制大分子和极性化合物的通透,对于这些药物来说，膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。2.药物清除模型及清除率VTdCT/dt=Q(Cin-Cout)-消除速率CT组织中药物浓度；VT组织大小(体积);Cin输入溶液(相当于动脉血)中药物浓度Cout输出溶液(相当于静脉血)中药物浓度,Q组织的血流速率。血流灌注限制性的消除模型稳态时，dCT/dt=0,则有：消除速率=Q(Cin-Cout)组织中药物清除率(Clearance,Cl)Cl=Q(Cin-Cout)/Cin=QEE组织药物的摄取率(extractionratio，E),F=1-E为组织药物的利用度(availability)。某药物通过肝脏E=0.75,血流速率Q=1240l/min,则肝的清除率Cl=0.751240=930ml/min。药物一次通过肝脏时,就有75%的药物被肝脏摄取。也就是说该药物的肝首过效应为75%,绝对生物利用度仅为25%。肝脏清除模型模型（model)1)充分搅拌模型(well-stirredmodel),即假定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬间达到动态平衡.2)平行管模型或称窦管灌注模型(paralleltubemodel),即假定药物沿窦管壁消除,窦管和肝细胞中药物浓度由动脉端向静脉方向逐渐降低。肝清除多个药酶参与反应：内在清除率(intrinsicclearance,Clint)VdCdtVCKCHHuHmiuH/max,ClVKCimuHintmax,imiKVCl,max,int/QCCVCKCVfCKfCinoutiuHmiuHiuoutmiuout()max,,max,,EfClQfCluuintint讨论：1）低摄取药物(lowextraction)：fuClintQ,药物的消除率受药酶活性和血浆蛋白结合率控制.ClQEQfClQfCluuintintClQfClQfClfCluuuintintint2）高摄取的药物(highextraction):fuClintQ,药物的清除率受血流灌注速率控制,最大清除率等于肝血流灌注速率。若口服给药,因有强大的首过效应,生物利用度非常低。ClQfClQClQuintint几种代表性药物在肝中摄取率。低摄取（E0.3）中摄取(0.3E0.7)高摄取(E0.7)卡马西平(carbamazepine)阿司匹林(aspirine)普萘洛尔(proprolol)安定(diazepam)奎尼丁(quinidine)可卡因(cocaine)萘普生(naproxen)可待因(codeine)去甲丙咪嗪(desipramine)硝基安定(nitrzepam)硝苯地平(nifedipine)利多卡因(lidocaine)苯妥因(phenytion)去甲阿米替林()派替啶(pethidine)苯巴比妥(Phenobarbital)吗啡(morphine)茶碱(theophylline)尼古丁(nicotine)水杨酸(salicylicacid)硝酸甘油(nitroglycerin)华法林(warfarin)维拉帕咪(verapamil)普鲁卡因胺(procainamide)镇痛新(pentazocine)甲磺丁脲（tolbutamide）3）肝脏药物首过效应（firstpasseffect）口服给药首在进入血液循环之前，先通过肝门静脉，进入肝脏。药物的最大生物利用度F。F=1-E肝脏中药物清除率ClH=1.13l/min。假定肝脏血流速率Q为1.35l/min,肝药物摄取率E=ClH/Q=1.13/1.35=0.837,药物的最大口服生物利用度F=1-0.837=0.163二）胆汁清除药物包括代谢产物可以有胆汁中排泄。高胆汁清除的药物特点：（1）该药物是主动分泌的。（2）药物有较大的极性；（3）较大的分子量。主动分泌过程。肝肠循环。药物在胆汁的排泄存在种属差异。一般来说，药物在小鼠、大鼠、犬中排泄能力强，而在兔、豚鼠、猴和人中排泄能力弱。三)肾清除模型肾小球滤过,肾小管分泌和重吸收也是影响肾脏药物排泄的因素。肾小球滤（glomerularfiltrationrate,GFR）过取决于血浆中药物游离分数和血流灌注速率肾小管重吸收与药物的脂溶性有关,受尿液的pH影响肾小管的分泄又涉及到载体转运机制。药物的肾清除率（Clr）Clr=fuGFR+Cls-ClRaCls分泌清除率ClRa重吸收清除率GFR肾小球滤游离药物的肾清除率（Clur）Clur=Clr/fu=GFR+(Cls-ClRa)/fu如果Clur大于GFR，说明存在主动分泌过程二、分布大多数组织仅参于药物分布,符合血流灌注限制模型特征,VTdCT/dt=Q(Ca-Cv)用组织与血药浓度的比值Kp反映两种浓度间的关系。Kp称之为组织中药物分布系数(partitioncoefficientofdrug)或称之组织/血液药物浓度比.Kp=CT,ss/Ca,ss=CT,ss/Cv,ss如果动脉血药物浓度为常数,kT=QT/(VTKp)，分别半衰期t1/2=0.693/kT。药物在组织中达平衡时间取决于组织大小VT、血流灌注速率QT和组织/血液药物浓度比Kp。对于特定的药物QT/VT大,达平衡时间快.dCdtQCVQCVKTATTTpCCeTTssktT,1稳态分布容积VT,ss:乙酰普鲁卡因在人肝、脑、肌肉、脂肪中药物的分布半衰期分别为0.54、1.07、12.06和31.87minVACVCCTssTssAssTTssAss,,,,,脑0.00.51.01.52.02.53.03.54.00246810时间(min)浓度(ug/g)肾肌肉脂肪图10-3.动脉血中浓度为2g/mL时,乙酰普鲁卡因在的人组织中浓度-时间曲线整体生理药物动力学模型的建立建立一个整体的生理药物动力学模型,必需根据研究的目的和实际要解决的问题,通常确定的组织房室应包括:(1)主要生命器官;(2)消除器官和(3)靶器官(药效和毒性)。1收集资料2整体生理药物动力学模型3物质平衡方程1)一般组织(T):VdCdtQCQCTTTATTKp//2)肝脏(L):VdCdtQQQCQCQCKQCKfVCKKfCKLLLSGALLKGGGSSSuiLLmiuLLL/()/////max,,3)混合静脉室(V)VdCdtQCQCgtVViiKiV//()4组织中药物浓度预测对上述微分方程求解,即可得到组织中药物浓度-时间曲线。5模型的验证和修订6外推到人：生理药物动力学模型的特点之一是将动物结果外推到人,也是生理药物动力学模型研究的目的之一。通常在完成动物生理模型后,进一步完成对药物在人体中处置过程预测,并用人血药浓度进行验证。将人的有关参数代入到方程。种属间比例缩放(Speciesscaling)动物间的缩放,即由一种动物或多个动物中获得的信息对在另一种属动物(特别是人)中预测,即种属间比例缩放。它的假设前提是许多生理过程如血流灌注速率,组织大小,肾小球滤过率,以及能量代谢等在哺乳动物中是可以预测的。1.生理模型2.异速增大方程研究发现许多生理参数如血流灌注速率,器官大小,肾小球滤过率等与机体的体重间(B)的关系满足异速增大方程(allometricexpression).大多数组织的重量,其1,而机体功能有关的在0.65～0.8之间.BBF)(人1101001000100001000000.010.1110100体重(kg)清除率(ml/h)犬猴兔大鼠豚鼠小鼠人1101001000100001000000.010.1110100体重(kg)Vss(ml)犬猴兔大鼠豚鼠小鼠图10-7.panepenem清除率(Cl=707.9B0.667),表观分布容积(V=239.9B0.947)与体重关系的双对数曲线。（引自KuriharaA,1992）1.清除率的缩放单纯体重法：BCl最大寿命强度校正法:BClMLP其中，225.0635.0)(4.185BBWMLP脑重量校正法:BClBWBSAClBCllogloglogBClMLPloglog)log(BClBWloglog)log(BSACllogloglog几种动物中的药代参数Y建立Y与体重W的关系方程：Y=B回归分析用其它方法，ClBW,ClMLP对人体参数预测与人体结果比较不满意预测成功图10-8.参数的缩放基本过程。2.半衰期的缩放11,20.75,t1/2B0.25一些时间参数心跳时间（秒）0.2961B0.28,呼吸时间1.169B0.28，血液循环时间0.35B0.21等。大量的生物学实验数据表明许多与时间有关的参数YB0.25。ClVt693.02/1tB1212069312/.()生理时间（physiologicaltime）:生理时间的基本单元是宇宙时间/B0.25。利用生理时间的概念可以解释以下现象：1）小哺乳动物的清除器官比大动物大；1）小哺乳动物单位体积的组织器官血流速率比大动物大；3）药物在小动物中消除快。如betamipron在人、犬、猴、豚鼠、大鼠、小鼠体内的半衰期相差较大，从50min降至小鼠的8min左右，但如果血循环次数表示，则相当于血液循环50-60次的时间，如心跳次数表示，则相当于心跳4600次的时间。也就是说该药物在动物体内的停留的宇宙时间相差较大，但生理时间是一致的。3.血药浓度的动物种属间的缩放CDVktCDBetB111212()CDBetB(/)()1121211CDVekta0.010.1110100050100150200时间(min)浓度(ug/mL)b0.1110100050100150生理时间(min/B0.25)C/(D/B)曲尼司特在小鼠（□）、大鼠（）、兔（）、犬（）血浆中药物浓度-时间曲线。a,浓度-宇宙时间；b,浓度/（剂