放射生物学6.放射治疗中的分次照射

放射治疗中的分次照射放射治疗中的分次照射在临床放射治疗中，为了达到肿瘤控制，需要给予一定的照射剂量，而正常组织的耐受性常是限制照射剂量的原因。利用一些物理因素，扩大射线对正常组织和肿瘤组织作用的差距，减少正常组织损伤，是放射治疗肿瘤的一项重要措施，而分次照射就是其中重要措施之一。放射治疗中的分次照射1896年1月29日芝加哥报道开始为一位乳腺癌病人进行了每天一次，共18次的治疗。第一例单纯采用放射治疗治愈的肿瘤病人是一位49岁的患鼻根部基底细胞癌的妇女。治疗开始于1899年7月4日共照射了99次。治疗30年后也没发现有残余病灶的证据，说明完全治愈了。放射治疗中的分次照射自20世纪30年代以来，以临床实践经验为基础建立起来的分次照射治疗方法(每周5次，每次2Gy)已被认为是标准方法。长期大量的临床实践表明，这种方法基本上符合大多数情况下正常组织和肿瘤组织对射线反应差异的客观规律，起到了保护正常组织和保证一定肿瘤细胞群杀灭率的作用。放射治疗中的分次照射这种作用的产生主要通过多次分次照射，达到一个由许多生物及物理因素相互作用而产生的效应累积的结果。由于肿瘤临床情况的复杂性，治疗肿瘤的最佳方法也不可能是一成不变的。目前临床上还有许多不同的分次照射方法，为分次照射提供一个完整的能说明基本原理的科学依据仍然是肿瘤放射生物学的一项重要工作。主要内容分次照射中的生物因素（4R）分次照射类型（常规、非常规）分次照射计划的调整及临床应用Thankyou！分次照射中的生物因素（称4R）放射损伤的修复(Repairofradiationdamage)再群体化(Repopulation)细胞周期的再分布(Redistributionwithinthecellcycle)乏氧细胞的再氧合(Re-oxygenationofhypoxiacell)放射损伤的修复(Repair)影响分次照射反应中最常见的生物现象是亚致死性损伤修复能力。晚反应组织比早反应组织修复能力大，这可以解释为早反应组织中存活细胞分裂周期进程短、损伤固定的结果。当分次照射时，与早反应组织相比，晚反应组织可以得到较多的保护。放射损伤的修复(Repair)可以看出，晚反应组织曲线弯曲程度较大，在A点剂量(分次量小)，射线对晚反应组织的效应比早反应组织小。当一次照射剂量较大时(B点)，晚反应组织损伤比早反应组织严重。因此说随着分次照射剂量的增加，晚反应组织靶细胞存活率下降更剧烈。反之，随着分次量减少，晚反应组织将得到很大的保护。放射损伤的修复(Repair)早反应与晚反应组织之间分次照射反应差别的临床意义如下：①分次剂量较大时，对晚反应组织相对较为有害。如果临床上两种不同治疗方案达到相同的急性反应，每次分割剂量较大时，晚反应组织损伤较严重。②除了慢性增殖的肿瘤外，用小剂量分割照射较有利于治疗。随着每次分次量的继续下降，对晚反应正常组织比早反应组织产生更大的保护。超分割时晚反应组织的耐受量比常规照射大，这样就增加了肿瘤组织和晚反应组织之间的治疗差异。放射损伤的修复(Repair)③为了获得最大的增强比，必须使晚反应组织完成SLD修复。因此超分割分次间隔应在6h以上。④中子照射时，在低剂量区有较高的相对生物效能。临床上用中子放疗时，晚期生物效应较高并不反映中子对晚反应组织的特殊效应，而是缺少分次x射线照射时产生的保护作用。放射损伤的修复(Repair)另一种影响分次照射反应中的生物现象是潜在致死性损伤的修复能力。PLD的修复主要发生在非增殖细胞中，表现为低LET射线照射后经过一定条件和时间，细胞存活率增高。放射损伤的修复(Repair)PLD修复和临床放射效应有一定的关系，如黑色素瘤，骨肉瘤等放射不敏感肿瘤的PLD修复比乳腺癌的要强。分裂快的细胞没有PLD修复，高LET射线照射PLD修复也不明显，但G1期比率高的细胞PLD修复较明显。Repopulation肿瘤的再群体化正常组织的增殖肿瘤的再群体化临床上肿瘤在有效治疗后消退，往往会使人们相信肿瘤内已不复存在活力较强的克隆源性细胞，实验结果大大出乎预料，在肿瘤体积不断消退的同时，残存的10％存活克隆源性细胞已在快速再生长。临床进行分割照射时，每次照射量不可能达到破坏全部肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞的再生或再群体化(regenerationorrepopulation)是不可避免的。肿瘤的再群体化有时常规分割放疗对肿瘤体积缩小不明显甚至继续出现一过性增大，从而提示：肿瘤内存在克隆源性细胞的再群体化以及“死亡”瘤细胞仍可分裂几代后死亡，机体清除死亡细胞也需一定时间但是临床上不能简单的根据临床肿瘤大小的变化来估计克隆源性瘤细胞的增殖活动，而且肿瘤细胞的再群体化往往在疗程开始后的2~3周出现，使我们不能随意降低每次放疗剂量和延长疗程时间。肿瘤的再群体化考虑到肿瘤的放疗再增殖特点，一个好的根治性放疗方案应该是：1.尽可能缩短治疗时间2.出现严重的急性放疗反应时，中断治疗的时间也应尽量短3.一般情况下不要采用单纯的分段治疗4.非医疗原因的间断治疗，需通过提高剂量以达到既定生物效应5.快增长的肿瘤应采取加速治疗，以抑制再增殖，更好地控制肿瘤。正常组织的增殖人体正常组织受一种自动控制稳定系统的调节，因此到一定程度细胞增殖就会停止。机体主要有两种主要生长调控机制，一种直接作用于细胞群，是由子代细胞产生的对细胞增殖的反馈作用；第二种是作用于细胞周围环境，如维生素、抗原抗体反应、激素等可以同时对几种细胞群起作用。当某一群体因放射线等作用，细胞丢失大于增殖时，该机制将自动启动，促进正常组织细胞加速增殖，以迅速补充损失。Redistributionwithinthecellcycle分次照射治疗后，处于敏感时相的肿瘤细胞群损伤最重乃至死亡，使残留的细胞部分的出现肿瘤细胞周期的再分布。照射后肿瘤内的增殖细胞的增殖速度有很大变化，这种进程速度的差异使部分同步化细胞又很快走向不同步化混合群，随时间延伸处于周期中敏感时相(G2~M)的存活细胞比例更大。从而“再分布”可在非同步化的增殖群体内起到“自身增敏”的作用。Re-oxygenation肿瘤细胞增殖到一定体积时，其乏氧细胞的比例保持恒定，一般可有2％的干细胞是处于乏氧状态。接受放射治疗后，肿瘤组织中的乏氧细胞比例明显提高，经24小时的恢复，细胞由乏氧状态向氧合状态发展。分次照射中，由于肿瘤体积缩小，血液供应改善，使乏氧细胞变得接近血管，同时失去无限增殖能力的细胞氧耗量降低，出现肿瘤细胞的再氧合对提高放射治疗增敏比有益。Re-oxygenation动物实验充分证明了乏氧细胞的再氧合有如下机制：1.肿瘤细胞群总量减少，而血管没有损失，这样血管密度相对增加2.对放射敏感的富氧细胞选择性的被杀伤，使原先乏氧细胞到血管的最近距离缩短3.细胞死亡使总氧耗下降4.血管的分流导致血流循环的变异5.肿瘤细胞迁移活动常规分割放射治疗常规分割放射治疗：200cGy/次，1次/日，5日/周。是数十年来的经验方案，是最基本和最常用的放射治疗方法。非常规分割放射治疗超分割放射治疗：减少每次分割剂量，增加每天放射治疗次数，总疗程不变，总剂量增加。如：110~120cGy/次，2次/日，5日/周。主要用于增殖较快的肿瘤治疗，以减少晚反应组织的损伤。每日两次照射的间隔时间应尽可能长，不应少于4h，最好超过6h。因为晚反应组织SLD修复需6h，而早反应组织在3~4h内即可完成SLD修复。非常规分割放射治疗加速治疗：缩短总的治疗时间，剂量不增加或减少。其目的是克服放射治疗中肿瘤细胞的加速再增殖问题。如：150~200cGy/次，2次/日，5日/周加速治疗主要适用于肿瘤生长迅速、再增殖潜力很大的那些患者，而一些具有高度增殖活性和高度细胞丢失的肿瘤最有可能呈现早期和迅速的再增殖反应。原则上在正常组织早期反应可接受的情况下，治疗所有肿瘤都应以短的疗程进行，总剂量不应减少。非常规分割放射治疗分段治疗：每次剂量同常规分割或稍多一点，总剂量可以比常规治疗略有增加。疗程中间有休息，因此总疗程延长。有利于正常组织修复及肿瘤的再氧合，对年老体弱病人较为适合。但延长疗程是不利于肿瘤控制的。非常规分割放射治疗少分割治疗：每周照射1~3次，每次剂量相应增加，可以按等效公式计算照射剂量。总的来说，与常规分割比较没有什么优越性，正常组织反应可能较重。分次照射计划的调整及临床应用每周5次、每次2Gy的常规分割治疗方法，虽然应用多年，但对每个具体肿瘤病人并不一定是最佳的治疗方案。因此需要我们调整分次治疗计划，以适合各种不同临床情况肿瘤病人的治疗。分次照射计划的调整及临床应用能够影响剂量分次的生物因素归纳如下：①增殖慢的晚反应组织比早反应组织在由SLD累积引起的细胞死亡上更明显。②早反应组织有很大的再增殖能力。③肿瘤再增殖反应发生的时间和速率变化很大。④在分次照射之间，细胞周期的再分布在增殖组织引起增敏作用，而对非增殖组织无作用。分次照射计划的调整及临床应用⑤在所有剂量范围内低氧都影响肿瘤细胞的放射反应，但在低剂量区较小。⑥常规分割治疗期间细胞再氧合是迅速的。⑦晚反应组织SLD修复比早反应组织持续时间长。⑧如果放射治疗不是每天进行，再增殖可以很快发生。分次照射计划的调整及临床应用调整分次类型有4种方法，分次剂量可以增加或减少，整个疗程延长或缩短。对不同类型的变化：增加每次剂量增加疗程超分割治疗加速治疗加速超分割治疗分段治疗分次照射计划的调整及临床应用综上所述，在放疗治疗中分次的基本原则是：需要使用的照射总剂量，应尽可能在短的总时间内给予，每次使用最小的实用剂量。加速超分割治疗使用比常规分割治疗小的分次剂量和短的疗程完成治疗，其目的是兼得超分割和加速治疗两法优点。但在实际应用中由于正常组织的急性反应较重，治疗中间有短期休息。例如，治疗头颈部肿瘤时，可每次1.6Gy、每日两次照射，共10~12d，然后短期休息以利于粘膜再生。第二疗程剂量达38~40Gy，总剂量70Gy在35d内可完成，疗程中粘膜反应可以耐受。