杜守颖-中药新药立项与研究思路---北京8.28---副本分析

中药新药立项与研究思路杜守颖教授北京中医药大学2010.8.28一、CDE成立以来的中药注册回顾CDE成立以来的中药注册回顾32005年5月1日《药品注册管理办法》22002年12月1日《药品注册管理办法》11999年5月1日《新药审批办法》》42007年10月1日《药品注册管理办法》CDE成立以来的中药注册回顾1新药：系指我国未生产过的药品第一类：1．中药材的人工制成品。2．新发现的中药材及其制剂。3．中药材中提取的有效成分及其制剂。4．复方中提取的有效成分。第二类：1．中药注射剂。2．中药材新的药用部位及其制剂。3．中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。4．中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。5．复方中提取的有效部位群。第三类：1．新的中药复方制剂。2．以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3．从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类：1．改变剂型或改变给药途径的制剂。2．国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病证的药品。CDE成立以来的中药注册回顾药品注册申请：包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准药品的申请，是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。CDE成立以来的中药注册回顾1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。CDE成立以来的中药注册回顾药品注册申请：包括新药申请、已有国家标准的药品申请、进口药品申请和补充申请。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理已有国家标准药品的申请，是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。32005年5月1日《药品注册管理办法》CDE成立以来的中药注册回顾32005年5月1日《药品注册管理办法》1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、已有国家标准的中药、天然药物。CDE成立以来的中药注册回顾新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。42007年10月1日《药品注册管理办法》CDE成立以来的中药注册回顾1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。42007年10月1日《药品注册管理办法》CDE成立以来的中药注册回顾对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外42007年10月1日《药品注册管理办法》仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。CDE成立以来的中药注册回顾42007年10月1日《药品注册管理办法》•要新新药•要优改剂型•要同仿制药二、中药新药的立项思考中药新药立项选题的原则科学性创新性可行性效益性中药新药立项选题的思路根据中医药学特点和优势选方根据国内外医药市场需求信息选方根据世界性新药研究动态选方中药新药方源的选择中药新药研究的方源可以是多途径，多方式的，而且各具特色，大致可以归纳为以下几个方面：中药新药方源的选择1、传统古方2、名医验方3、医院制剂4、法定处方5、协定处方6、从常见病、多发病、疑难病着手选题8、从文献期刊上选题三、中药提取过程中的科学设计设计的重要性质量源于设计处方设计制备工艺设计药效毒理研究设计……中药制剂净原料提取（粉碎）净化浓缩干燥制剂成型西药制剂原料制剂成型中西药制剂工艺比较中药有效成分提取是中药制剂的重要环节，是保证中药制剂安全有效的物质基础提取工艺设计三个层次工艺路线：工艺路线要正确工艺步骤：工艺步骤要明确、简单工艺参数：工艺参数要优化提取工艺路线设计提取工艺路线设计三个设计依据根据药材的性状、有效成分的性质根据临床的需要根据剂型的需要三个注意工艺尽量简单对环境无污染对操作人员无毒害设计前题三个明确（固定）处方组成、剂量明确处方的功能主治、君臣佐使明确处方中药材基源、产地明确三掌握掌握处方中药材所含的化学成分种类掌握所含化学成分的性质掌握化学成分的主要药效与毒性有效成分相对明确：进行处方分析，确定有效成分，根据有效成分的性质确定工艺路线有效成分相对明确，但化学性质较复杂：以有效成分为指标，进行不同工艺路线的比较有效成分复杂，但主要药效明确:根据主要药效报道确定工艺路线有效成分复杂，药效研究报道少:设计不同工艺路线进行药效研究比较，确定工艺路线。提取工艺路线设计方法与评价指标有效成分相对明确：进行处方分析，确定有效成分，根据有效成分的性质确定工艺路线提取工艺路线设计方法与评价指标花蕊石生牡蛎黄芪白芍益母草炒蒲黄茜草炒白术三七加12倍量水煎加6倍乙醇回流二次，每次2h，滤过洗净，烘干，粉碎过300目筛煮2h，滤过滤液药材微粉加8倍量煎煮二次，每次滤液芪芍止血颗粒有效成分相对明确，但化学性质较复杂：以有效成分为指标，进行不同工艺路线的比较提取工艺路线设计方法与评价指标处方：制何首乌、三七、人参、生山楂、荷叶、泽泻、女贞子制何首乌不同提取溶剂提取效果的比较提取所用溶剂二苯乙烯苷含量（mg/g）出膏率(%)水22.9524.4542.142.6%70%醇24.8324.8121.5822.11由结果可以看出，水提法与醇提法比较，二苯乙烯苷含量相差不大，考虑到生产成本，该部分采用水提，在此基础上，进一步优选提取工艺条件。三七、人参不同提取溶剂提取效果的比较提取所用溶剂人参皂苷Rg1（mg）出膏率（%）水363.55396.4739.9339.1070%醇579.16587.7831.0031.78由结果可以看出，水提法与醇提法比较，醇提法人参皂苷Rg1总量明显高于水提法，该部分采用醇提，在此基础上，进一步优选提取工艺条件。有效成分复杂，但主要药效明确:根据主要药效报道确定工艺路线提取工艺路线设计方法与评价指标处方：伸筋草、凤仙透骨草、铁丝威灵仙、细辛、花椒、海桐皮、干姜等15g伸筋草：主要含有三萜类和生物碱类成分，此外还有少量的蒽醌类成分和挥发油类。伸筋草煎剂对小鼠耳肿胀和棉球肉芽肿等急、慢性炎症均有很好抑制作用。表明伸筋草煎剂具有显著的抗炎、镇痛作用。根据有效成分性质和药效及药材质地，故选择水提其有效成分。干姜：主要成分为挥发性成分和辛辣成分。干姜醚提物及水提物可显著抑制醋酸引起小鼠扭体反应，延长热刺激痛反应潜伏期，对二甲苯引起小鼠耳壳肿胀、角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀有抑制作用。选择双提法。有效成分复杂，药效研究报道少:设计不同工艺路线进行药效研究比较，确定工艺路线。提取工艺路线设计方法与评价指标醒脑静口服制剂处方：栀子、郁金、冰片、麝香不同提取工艺处方一：栀子提取纯化后提取物、郁金挥发油、麝香、冰片。处方二：郁金挥发油、麝香、冰片；栀子水蒸气提取蒸馏液。处方三：栀子提取纯化后提取物、郁金挥发油、郁金醇提物，麝香、冰片。处方四：栀子水提离心后提取物、郁金挥发油、麝香、冰片。表1醒脑静注射液及1-4号提取物对MCAT大鼠神经症状的影响组别剂量例数6小时评分24小时评分模型组-123.50±0.503.25±0.72假手术组-120.00±0.000.00±0.00醒脑静注射液组3ml/kg112.91±0.67*2.45±0.50**9ml/kg122.58±0.76**2.33±0.75**1号提取物组33.1mg/kg123.17±0.902.42±0.49**99.3mg/kg122.75±0.72**2.33±0.47**2号提取物组25.5mg/kg113.18±0.832.73±0.4576.5mg/kg122.83±0.80*2.75±0.723号提取物组38.7mg/kg122.75±0.72**2.50±0.65*116mg/kg122.92±0.64*2.58±0.49*4号提取物组58mg/kg112.91±0.792.73±0.62173.9mg/kg122.75±0.83*2.67±0.75注：与模型组相比较*P0.05，**P0.01表2醒脑静注射液及1-4号提取物对MCAT大鼠脑梗塞范围的影响组别剂量例数梗塞范围(%)模型组-1215.15±4.73假手术组-120.00±0.00醒脑静注射液组3ml/kg119.97±4.82*9ml/kg1210.37±4.45*1号提取物组33.1mg/kg1210.42±3.03*99.3mg/kg129.81±3.20**2号提取物组25.5mg/kg119.67±2.61**76.5mg/kg1211.74±3.223号提取物组38.7mg/kg128.13±3.08**116mg/kg1210.90±5.104号提取物组58mg/kg1110.21±3.71*173.9mg/kg1210.19±4.01*注：与模型组相比较*P0.05，**P0.01解酒剂将中药解酒剂分别采用：95%醇提A65%醇提B65%醇提后水煮C水煮D解酒剂B和解酒剂C显示出显著的解酒药效,小鼠醉倒率仅10%左右,醉倒前的耐受时间显著延长,醉倒后的维持时间明显缩短;而解酒剂D和解酒剂A仅表现出一定程度的解酒药效,醉倒率约60%,醉倒前耐受时间略有延长,醉倒状态维持时间有一定程度的减少酒前给药对小鼠血浆中乙醇含量的影响解酒剂B和解酒剂C这两组在降低鼠血中乙醇含量方