中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识

中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识From中华内科学杂志首个多学科专家共识随着社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症(hypemricemia，HUA)的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。既往部分学科已从本专业出发制定了相关临床指南或专家共识，各有侧重。本共识参照系统医学模式，邀请风湿免疫、肾脏、内分泌代谢、心血管、神经、泌尿和中医科等学科专家共同讨论、制定而成，是我国HUA相关疾病的首个多学科专家共识，旨在推动多学科协作，指导和规范HUA相关疾病的临床实践。一、HUA定义根据流行病学资料，既往HUA定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性420umol／L，女性360umol／L。因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420umoL／L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。因此，本共识将血尿酸水平420umol／L(7mg／dl)定义为HUA。二、HUA流行病学血尿酸水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。我国目前尚缺乏全国范围的HUA流行病学调查资料。来自不同时间、地区的资料显示，近年来HUA患病率总体呈现增长趋势，近10年的流行病学研究显示，我国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5．46％～19．30％，其中男性为9．2％～26．2％，女性为0．7％～10．5％。痛风的患病率各地报道0.86％～2.20％不等，其中男性为1．42％～3．58％，女性为0．28％～0．90％。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆归。三、HUA系统性损害的病理生理尿酸由饮食摄人和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生(图1)，约2／3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出(图2)。正常情况下，体内尿酸产生和排泄保持平衡，凡导致尿酸生成过多和／或排泄减少的因素均可导致HUA（附件1）。导致血尿酸升高的因素尿酸生成过多：特发性、富含嘌呤饮食、次黄嘌呤一鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏症、5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)合成酶亢进症、溶血、淋巴增生性疾病、骨髓增生性疾病、真红细胞增多症、银屑病、Paget’s病、糖原贮积症(UI、Ⅳ、Ⅶ型)、横纹肌溶解、运动、饮酒、肥胖。尿酸排泄减少：特发性、肾功能不全、多囊肾病、糖尿病、尿崩症、高血压、饥饿性酮症、酸中毒(乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒)、铅中毒、铍中毒、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、妊娠中毒症、巴特综合征、唐氏综合征、肉状瘤病。混合性机制：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏、果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、饮酒、休克。当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞；细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子(如IL一1β、IL一6等)以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤。HUA引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调；引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化；损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等；激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管重构、器官受损；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附。(一)HUA(一)HUA正常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平420umol／L即可诊断HUA。血液系统肿瘤、慢性肾功能不全、先天性代谢异常、中毒、药物等因素可引起血尿酸水平升高(附件2)。年龄25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病。影响尿酸代谢的药物导致尿酸升高的药物：阿司匹林(2g／d)、噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素A、细胞毒药物、左旋多巴、果糖、襻利尿剂、乙胺丁醇、他克莫司、烟酸、甲氧氟烷。促进尿酸排泄的药物：醋酸己脲、促肾上腺皮质激素、维生素C、尿苷、甲氯芬那酸、酚红、苯基丁氮酮、丙磺舒、射线造影剂、阿司匹林(2g／d)、磺吡酮、糖皮质激素、愈创木酚甘油醚、格隆溴铵、降脂酰胺、氯沙坦、降钙素、利血平、枸橼酸、双香豆素、二氟尼柳、雌激素、非诺贝特、氯苯唑胺。(二)痛风HUA患者出现尿酸盐结晶沉积，导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风，也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风。HUA患者突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛，即应考虑痛风可能，长期反复发作的患者可逐渐累及上肢，伴有痛风石形成。根据病程，痛风可分为4期：(1)无症状HUA期；(2)痛风性关节炎急性发作期；(3)痛风性关节炎发作间歇期；(4)慢性痛风性关节炎期。痛风诊断要点如下1．痛风性关节炎：中青年男性多见，常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。起病急骤，24h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解，反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，两次关节炎发作间歇期缩短。2．痛风石：未经治疗的患者首发症状20年后约70％可出现痛风石，常出现于第一跖趾、耳郭、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物。3．关节液检查：急性期关节滑囊液偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸钠晶体，具有确诊价值。4．关节B超检查：关节腔内可见典型的“暴雪征”和“双轨征”，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现。5．双能(源)CT：特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值。6．X线：早期急性关节炎可见软组织肿胀，反复发作后可出现关节软骨缘破坏、关节面不规则、关节间隙狭窄；痛风石沉积者可见骨质呈凿孔样缺损，边缘锐利，缺损呈半圆形或连续弧形，骨质边缘可有骨质增生反应。诊断痛风既往多采用1977年美国风湿病学会(ACR)痛风分类标准(附件3)，符合3项中任意1项即可分类为痛风。近年关节B超检查和双能cT检查逐渐普及，建议采用2015年ACR／欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的ACR／EULAR痛风分类标准(附件4)，当表中分值相加t8分即分类为痛风。目前研究显示，2015年分类标准更科学、全面、系统，诊断痛风的敏感性显著提高。1977年美国风湿病学会(ACR)急性痛风性关节炎分类标准1．关节液中有特异性尿酸盐结晶。2．用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶。3，具备以下12项(临床、实验室、x线表现)中6项：(1)急性关节炎发作1次；(2)炎症反应在1d内达高峰；(3)单膝关节炎发作；(4)可见关节发红；(5)第一跖趾关节疼痛或肿胀；(6)单侧第一跖趾关节受累；(7)单侧跗骨关节受累；(8)可疑痛风石；(9)高尿酸血症；(10)不对称关节内肿胀(X线证实)；(11)无骨侵蚀的骨皮质下囊肿(X线证实)；(12)关节炎发作时关节液微生物培养阴性。符合以上3项中的任何1项即可分类为痛风。(三)并发症痛风患者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可引起和／或加重其他多器官损伤，并发。肾脏病变(急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症)、高血糖、血脂紊乱、高血压、冠心病、心功能不全及卒中等。五、HUA防治HUA及痛风一经确诊，应立即对患者进行宣教及生活方式干预。HUA患者需要综合和长期的全程管理，按照血尿酸水平及合并的临床症状／体征，决定药物起始治疗时机，并制定相应的治疗目标，进行分层管理。(一)患者管理患者管理是HUA及痛风防治的基础，科学的防治方法是患者在医师的帮助下对疾病及自身情况充分了解后，与医师共同制定并执行治疗方案，注重长程管理。出现严重并发症或合并症、治疗效果不佳时建议及时转诊上一级医疗机构。1．HUA患者管理：(1)普及HUA相关常识；(2)给予饮食、运动等方面的健康指导，制定个体化的生活方式干预；(3)筛查并预防痛风及并发症；(4)与专科医师合作，多学科共同制定共患病治疗方案，尽量避免使用引起血尿酸升高的药物(附件2)；(5)药物治疗须长程控制，血尿酸持续达标，接受药物治疗的患者必须同时接受健康的生活方式干预。影响尿酸代谢的药物导致尿酸升高的药物：阿司匹林(2g／d)、噻嗪类利尿剂、吡嗪酰胺、环孢素A、细胞毒药物、左旋多巴、果糖、襻利尿剂、乙胺丁醇、他克莫司、烟酸、甲氧氟烷。促进尿酸排泄的药物：醋酸己脲、促肾上腺皮质激素、维生素C、尿苷、甲氯芬那酸、酚红、苯基丁氮酮、丙磺舒、射线造影剂、阿司匹林(2g／d)、磺吡酮、糖皮质激素、愈创木酚甘油醚、格隆溴铵、降脂酰胺、氯沙坦、降钙素、利血平、枸橼酸、双香豆素、二氟尼柳、雌激素、非诺贝特、氯苯唑胺。2．痛风患者管理：(1)痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则；(2)医师须告知患者生活中避免可能的诱发因素，提出正确的预防措施，并制定个体化的急性发作时紧急处理方案；(3)痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗，已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药，初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急件发作的药物。3．出现并发症患者管理：(1)一经确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症，及时制定多学科联合治疗方案；(2)急、慢性尿酸(盐)’肾病患者须避免使用损害肾脏药物，监测。肾功能并指导药物选择，中重度肾功能不全者痛风急性期治疗首选糖皮质激素；(3)肾石症患者须碱化尿液，必要时给予溶石或手术治疗；(4)合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物；(5)心肌梗死、心功能不全者痛风急性发作期避免使用环氧化酶2(COX-2)抑制剂。选择性COX2抑制剂国内已上市的几种选择性COX-2抑制剂1、尼美舒利（nimesulide）2、美洛昔康（meloxicam）3、塞来昔布（celecoxib）4、罗非昔布（refecoxib）（1999年上市，2004年撤出市场）4．高危人群管理：一级亲属中有HUA或痛风患者，久坐、高嘌呤高脂饮食等不良生活方式者，存在肥胖、代谢异常性疾病(如糖代谢异常、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝等)、心脑血管疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性肾脏病(定义及分期见附件5)等高危人群建立定期筛查方案，普及HUA和痛风医学知识，提高人群防治意识，定期监测血尿酸水平，尽早发现并诊治HUA或痛风。(二)非药物治疗1．提倡均衡饮食，限制每日总热量摄人，控制饮食中嘌呤含量。以低嘌呤饮食为主(表1)，严格限制动物内脏、海产品和肉类等高嘌呤食物的摄入。富含嘌呤的蔬菜(莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆类及豆制品与HUA及痛风发作无明显相关性．鼓励患者多食用新鲜蔬菜，适量食用豆类及豆制品(肾功能不全者须在专科医生指导下食用)。2．大量饮水可缩短痛风发作的持续时间，减轻症状。心肾功能正常者需维持适当的体内水分，多饮水，维持每日尿量2000～3000ml。可饮用牛奶及乳制品(尤其是脱脂奶和低热量酸奶)，避免饮用可乐、橙汁、苹果汁等含果糖饮料或含糖软饮料。咖啡与HUA及痛风的关系尚无定论，有研究显示饮用咖啡不增加HUA的风险，并可能降低发生痛风的风险。3．水果因富含钾元素及维生素C，可降低痛风发作风险。HUA患者可食用含果糖较少的水果，如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。4．酒精摄入可增加HUA患者痛风发作风险。酒精摄人量与痛风的发病风险呈剂量效应关系。HUA患者应当限制酒精摄入，禁饮黄酒、啤酒和白酒。红酒是否增加血尿酸水平存在争议。5．肥胖增加HUA患者发生痛风的风险，减轻体重可有效降低血尿酸水平。建议HUA患者将体重控制在正常范围(BMI18．5—23．9kg／m2)。6．规律运动可降低痛风发作次数，减少HUA相关死亡。鼓励HUA患者坚持适量运动。建议