白蛋白结合型紫杉醇

纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab®-Paclitaxel，Abraxane）唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物•白蛋白结合型紫杉醇的作用机制•白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据-乳腺癌数-非小细胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌•小结目录nab-paclitaxel研发背景（nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel）•紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分•传统紫杉类药物的局限性–紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：•CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇•吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水,需要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：降低化疗疗效溶剂胶束包裹了紫杉醇增加毒性反应超敏反应增加骨髓抑制神经轴突变性和脱髓鞘反应使用不方便需要常规支持治疗溶剂可使增塑剂滤出改变生物利用度可能与缺乏剂量依赖性抗肿瘤活性有关影响合并用药的疗效延长输液时间需要特殊的输液管道激素预处理生长因子支持延长神经病变的持续时间体液潴留1.Aaproetal.EJCSuppl.2008;6:3–112.Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成•循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中•导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的对照组血浆血浆＋溶剂型紫杉醇•利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂•利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇颗粒62D概念图纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物白蛋白紫杉醇独特的药代动力学和生物学分布与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:–线性药代动力学[1]–Cmax增加约10倍，AUC高约3倍[2]–与白蛋白结合蛋白粘附的潜力–单层内皮细胞运输穿透能力更强[3]–肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%[3]白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外白蛋白结合颗粒白蛋白与受体结合，触发胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通过囊泡的携带穿过血管的内皮细胞囊泡排空入内皮下空间，完成胞吞作用肿瘤细胞内皮下空间成纤维细胞内皮细胞1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中白蛋白结合型紫杉醇作用机制8溶解白蛋白结合型紫杉醇白蛋白与受体结合白蛋白和紫杉醇通过小泡被转运小泡向内皮下空间排空肿瘤细胞成纤维细胞内皮细胞体内分布白蛋白紫杉醇白蛋白受体SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白白蛋白平均大小130nm紫杉醇进入血液循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白蛋白SPARC肿瘤间质gp60受体由gp60受体和窖蛋白介导的跨细胞转运浓度低于阈值时，分散溶解为独立的白蛋白结合型紫杉醇复合体白蛋白-紫杉醇复合物白蛋白结合型紫杉醇随着与SPARC的结合而在肿瘤中累积SPARC肿瘤细胞紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡细胞膜穴样凹陷和囊泡nab-paclitaxel独特的作用机制：主动转运与靶向肿瘤的过程与gp60受体结合激活caveolin-1形成囊泡穿过内皮细胞与SPARC结合进入肿瘤细胞诱导凋亡白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉醇的暴露更高•白蛋白结合型紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度高10倍1，可达到更高的肿瘤积聚2•与白蛋白结合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇从蓖麻油胶束内的释放更为缓慢101.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.白蛋白结合型紫杉醇白蛋白为基础的颗粒传统紫杉醇蓖麻油溶剂胶束紫杉醇白蛋白白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游离紫杉醇药物暴露更高•白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织•白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284vs122ng/ml,P0.0000001），AUC约为3倍(969vs361h·ng/ml,P=0.00002)111.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-CA019].3.Brouweretal.DrugMetabDispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumaretal.ResCommunChemPatholPharmacol.1993;80(3):337-344以平均值±标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2未结合的紫杉醇浓度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的Cmaxnab-Paclitaxel260mg/m2:30分钟注射CrELPaclitaxel175mg/m2:3小时注射100010010与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动力学呈线性关系,有助于医生根据需要调整用药剂量•即使在30分钟注射时间下，白蛋白结合型紫杉醇的药代动力学曲线也与剂量更成比例•传统紫杉醇在具有临床意义的剂量范围内的药代动力学曲线不是线性的–原因可能是溶剂胶束困住了药物使之不能释放4图标来自参考文献1to3.1.Giannietal.JClinOncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahimetal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.3.CelgeneCorporation.Dataonfile.4.Sparreboometal.CancerRes.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(µmol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor®isaregisteredtrademarkofBASF.nab®isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.AUC,areaunderthecurve;Cmax,maximumplasmaconcentration;PK,pharmacokinetics.Hours紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100肿瘤中纳米白蛋白紫杉醇的曲线下面积(AUC)是传统紫杉醇的1.33倍(P.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel纳米白蛋白紫杉醇和传统紫杉醇的给药剂量均为20mg/kg，实验在人类乳腺癌细胞的裸鼠移植瘤中进行相同剂量的纳米白蛋白紫杉醇给药后在人类肿瘤异体移植瘤中紫杉醇的积聚比传统紫杉醇更高效Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.•荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇后肿瘤组织总紫杉醇药物暴露剂量比泰素高33%纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比显示更好的肿瘤/正常组织选择性•正常组织中细胞毒性药物少可改善药物耐受性1.Hawkinsetal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-A590].相同浓度纳米白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇的浓度比放射性标记的药物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小时后组织分布的比值1,2.肿瘤肌肉脑脾肾肺肝心高26%低56%低49%低42%低51%低32%低46%低19%1.41.20.80.60.40.201白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等剂量白蛋白结合型紫杉醇与Taxol（30mg/kg）疗效比较0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)Abraxane30mg/kg/doseTaxol30mg/kg/dose0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)0102030405060708090100110025050075010001250150017502000ControlABI-00730mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDayspostimplantTumorvolume(mm3)Abraxane30mg/kg/doseTaxol30mg/kg/doseDesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.白蛋白结合型紫杉醇疗效提高的临床前证据等毒性剂量白蛋白结合型紫杉醇与泰素对不同荷瘤裸鼠的疗效比较(每组N=5，IVqdx5天)Abraxane30mg/kg/doseControlTaxol13.4mg/kg/dose0255075020040060080010001200DayspostimplantTumorvolume(mm3)Abraxane30mg/kg/doseControlTaxol13.4mg/kg/doseAbraxane30mg/kg/doseControlTaxol13.4mg/kg/dose0255075020040060080010001200DayspostimplantTumorvolume(mm3)0255075020040060080010001200DayspostimplantTumorvolume(mm3)前列腺010203040506070050010001500DayspostimplantTumorvolume(mm3)Abraxane30mg/kgControlTaxol20mg/kg