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前列腺癌内分泌治疗再思考河南省人民医院泌尿外科张士龙仅供医疗专业人士参考审批编号438.818.022有效期至2017/07/15内容概要前列腺癌内分泌治疗发展史晚期前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗再思考内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置•定义：任何剥夺雄激素和抑制雄激素活性的治疗•途径：1.去势：剥夺或抑制睾丸产生雄激素的功能，包括手术或药物去势(LHRH-A)；2.阻断雄激素与受体结合2014版中国前列腺癌诊疗指南1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌进展，首次证实剥夺雄激素对前列腺癌的疗效，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础前列腺癌内分泌治疗再思考目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。前列腺癌内分泌治疗适应症1.转移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。2.局限早期或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势或MAB、间歇内分泌治疗）3.根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势或MAB)4.配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势或最大限度雄激素阻断)5.治愈性治疗后局部复发但无法再行局部治疗（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗）6.治愈性治疗后远处转移（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗）7.去势抵抗期的雄激素持续抑制（去势，雄激素合成抑制剂）2014版中国前列腺癌诊疗指南前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌内分泌治疗历史前列腺癌诊断治疗指南2014年版.人民卫生出版社2014年.癌症进展杂志2009;7(3):278-287.地位◦70多年的历史，开创恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河。◦内分泌治疗是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。目的◦抑制睾丸雄激素的合成◦抑制肾上腺雄激素的合成◦抑制睾酮转化为双氢睾酮◦阻断雄激素与其受体的结合方法：去势、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌细胞的生长前列腺癌内分泌治疗再思考一、手术去势前列腺癌诊断治疗指南2014年版.人民卫生出版社2014年.癌症进展杂志2009;7(3):278-287.19411手术去势或雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展首次证实前列腺癌对雄激素剥夺的反应性前列腺癌细胞在无雄激素刺激下将会发生凋亡任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素剥夺治疗(ADT)HugginsandHodges19662Huggins获得诺贝尔生理学和医学奖人类第一次发现内分泌治疗可以控制恶性实体肿瘤的发展前列腺癌内分泌治疗再思考二、药物去势VACURG1=美国退伍军人管理局泌尿外科协作组癌症进展杂志2009;7(3):278-287.1960s-1970s1人工合成雌激素广泛应用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚与手术疗效相当VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出现心血管毒性19711Schally&Guillemin人类首次从猪和羊下丘脑中提取到GnRH19771Schally&Guillemin获得诺贝尔生理学与医学奖1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant应用于临床2000s垂体LHRHLHFSH下丘脑睾丸睾酮LHRHa肾上腺前列腺癌内分泌治疗再思考GnRHa研发过程中的重要事件1.前列腺癌诊断治疗指南2014年版.人民卫生出版社2014年.2.AstraZenecaDataonfile.GnRHa=促性腺激素释放激素亮丙瑞林去势效果与己烯雌酚相同，但男性乳房发育、恶心和呕吐、浮肿以及血栓等发生率更低11984诺雷得3.6mg在英国批准用于治疗前列腺癌21986诺雷得10.8mg在英国批准用于治疗前列腺癌21995诺雷得3.6mg在中国批准用于治疗前列腺癌21997阿斯利康(中国)向SFDA提交了诺雷得10.8mg新药的申请22007诺雷得10.8mg在中国上市22012.9.22荟萃分析：GnRHa与手术去势在OS、PFS等方面均无统计学差异，副作用也相似12000前列腺癌内分泌治疗再思考药物去势治疗已经成为各大指南推荐首选NCCNEAUCUA药物推荐口服己烯雌酚二线(心血管毒性)LHRHa一线具有可逆性，停药后低血清睾酮所致的症状会缓解很多患者心理上更易接受手术一线LHRH-ant无其他可选去势治疗时使用(美国FDA)长期使用增加过敏反应发生几率MottetN,etal.GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2015.前列腺癌诊断治疗指南2014年版.人民卫生出版社2014年.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌内分泌治疗再思考内容概要前列腺癌内分泌治疗历史晚期前列腺癌去势治疗思考手术？药物？前列腺癌内分泌治疗再思考RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法CL=chemiluminescence,化学荧光法NR=notreported,未报道NovaraG,etal.UrolInt2009;82:249-255.前列腺癌患者接受手术去势后中位睾酮水平传统观点认为手术去势后睾酮水平更低前列腺癌内分泌治疗再思考前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平(1)与手术去势后基本相似第一作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例Kaisary1991RCT诺雷得,1月148NRNR36.3NRFernandez1996RCT诺雷得,1月83NR6920.8100Fernandez1996RCT诺雷得,3月77NR6925.398.8Oefelein1998前瞻病例报告亮丙瑞林,3月13CL2010*(3月时)92Oefelein1999前瞻病例报告亮丙瑞林,3月32CL2020*(3月时)NROefelein2000前瞻病例报告亮丙瑞林,3月38CL50/20NR95/87Fowler2000前瞻病例报告亮丙瑞林,12月80NR509.3(52周时)98.8Chu2002前瞻病例报告亮丙瑞林,3月117NR50/2010.1100/94Perez2002前瞻病例报告亮丙瑞林,1月120RIA50/206.3100/97.5Fontana2003前瞻病例报告诺雷得,3月120NR20NR96Sartor2003前瞻病例报告亮丙瑞林,4月82RIA50/2012.4100/89NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考第一作者研究设计药物及剂型病例数测量技术去势水平平均睾酮水平达去势比例Heyns2003RCT曲谱瑞林,1月137NR50NR98.8Heyns2003RCT亮丙瑞林,1月140NR50NR97.3Teillac2004RCT曲谱瑞林,1月68RIANR24.7NRTeillac2004RCT曲谱瑞林,3月63RIANR25NRPettersson2006前瞻病例报告布舍瑞林,3月21RIA585NRCrawford2006前瞻病例报告亮丙瑞林,12月103RIA50/2012.399/88Morote2006Cross-sectionstudy未特指,3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri2006回顾性研究亮丙瑞林,3月40RIA8117.390Yri2006回顾性研究诺雷得,3月25RIA8126100前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平(2)与手术去势后基本相似NovaraG,etal.UrolInt2009;82(3):249-255.前列腺癌内分泌治疗再思考•尽管前列腺癌患者的生存期由于早期检测和治疗进步而得到延长，但前列腺癌相关症状以及治疗相关副反应与患者健康相关的生活质量(HRQOL)显著相关1•在临床研究和临床实践中，患者自述结果(PROS)，包括HRQOL已经变得越来越重要1•在当今肿瘤治疗时代，生活质量作为获益/风险与延长生命的重要组成部分，已经成为治疗的关键终点，同样，患者的精神状态也逐渐变得越来越重要2生活质量在前列腺癌治疗中的重要性1.ChangYJ,etal.HealthQualLifeOutcomes2012;10(1):96.2.CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.前列腺癌内分泌治疗再思考手术去势治疗不良影响(castration)手术去势手术去势主要的不良反应：对患者的心理影响治疗中无法灵活调节方案等问题少数患者对内分泌治疗无效药物去势人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剥夺治疗的主要方法因此一般应该首先考虑药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南2014.前列腺癌内分泌治疗再思考药物去势的注意事项(castration)药物去势药物去势的特点：注射LHRH-a后，1周内达到最高点（睾酮一过性升高）；之后逐渐下降，3-4周达到去势水平；极少数患者对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平药物去势注意事项：初次注射LHRH-a后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，因此注射前2周或当日应用抗雄激素治疗至注射后2周；已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用LHRH-a，可选择手术去势；中国前列腺癌诊断治疗指南2014.前列腺癌内分泌治疗再思考Cassileth研究：比较诺雷得与手术去势对生活质量/精神状态影响CassilethBR,etal.QualityofLifeResearch1992;1:323-330.北美13个研究中心，159例患者入组•既往未接受治疗的D期前列腺癌•适合接受内分泌治疗药物去势：诺雷得每月皮下注射给药手术去势：睾丸切除术R研究终点：生活质量(FLIC)精神状态(POMS)终点评价：基线(治疗前)治疗后第3个月治疗后第6个月前列腺癌内分泌治疗再思考思考一：前列腺癌患者的内分泌治疗策略单纯去势？去势+抗雄＝联合内分泌治疗(CAB/MAB)?前列腺癌内分泌治疗再思考NCCN指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%-20%NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)ProstateCancerVersion2.2016.前列腺癌内分泌治疗再思考EAU指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%GuidelinesonProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2016.荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析证实:联合抗雄有生存优势PCTCG,前列腺癌试验者协作组PCTCG.Lancet2000;355:1491–98.在非甾体类抗雄激素药物时(氟他胺或尼鲁米特)死亡的危险性显著下降8％(2p=0.005)在甾体类抗雄激素药物时(醋酸环丙孕酮)死亡的危险性显著升高13％(2p=0.04)转归取决于所选择的抗雄激素药物5年生存率数据支持联合治疗优于单纯去势(25.4%对23.6%)前列腺癌内分泌治疗再思考Klotz,etal.BJUInt.2004;93:1177-1182.支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析的再分析指出含非甾体抗雄激素类联合治疗与单纯去势治疗表现出生存优势，但需平衡药物副作用和病人生活质量的关系。比卡鲁胺+去势与氟他胺+去势氟他胺+去势与单纯氟他胺比卡鲁胺+去势与单纯卡比鲁胺含比卡鲁胺(50mg/天)的联合治疗使死亡率降低20%左右前列腺癌内分泌治疗再思考支持MAB观点数据日本研究2009年Akaza等报道联合雄激素阻断治疗C/D期前列腺癌患者随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究：比较LHRHa+比卡鲁胺(80mg)与单独