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子宫颈组织病理学哈医大附属肿瘤医院病理科李晓梅副主任课程安排子宫颈组织学（熟悉、了解）HPV感染病理组织学及与CIN及宫颈癌（重点）宫颈上皮内瘤（重点）早期浸润性鳞状细胞癌（微小浸润性鳞状细胞癌）（难点）宫颈腺癌（难点）一、子宫颈组织学介绍正常宫颈组织学宫颈外口（阴道部）：主要被覆成熟的非角化性鳞状上皮。宫颈内口：主要被覆分泌粘液的单层柱状上皮。交界区（移行区，转化区）：宫颈鳞状上皮与柱状上皮相交界处。（一）鳞状上皮宫颈突入阴道部分为固有鳞状上皮。基底层→副基底层→中层→表层基底细胞增生：细胞层数增加，核增大无明显深染及多形性,其意义尚不明确。鳞状细胞增生：因机械刺激、激素缺乏引起,表现为细胞层数增加及角化过度,无异型。宫颈阴道部组织学结构（二）宫颈腺上皮为内宫颈，偶可为外宫颈的高柱状分泌粘液上皮及少数纤毛上皮,并形成隐窝伸入宫颈间质中,一般深度3mm,偶达1cm,称为“腺体”,实为盲管。宫颈管柱状上皮的组织学及细胞学（三）移行区指柱状上皮与鳞状上皮交界区，是CIN和鳞癌好发区；阴道镜下柱状上皮薄，毛细血管清楚呈深红色,而鳞状上皮区厚,呈浅红色。移行区随生理及病理情况而变化，青春期前位于宫颈外口附近,而绝经期后,移行区向上退缩达颈管内。宫颈生理性改变青春前期：鳞状柱状上皮连接处位于宫颈外口内侧。青春期后：宫颈管内膜柱状上皮及其下方的隐窝向外伸展，处于宫颈阴道部。移行带：宫颈最初的鳞状柱状连接处与青春期后功能性鳞状柱状连接处之间的区域。宫颈移行带（转化区）组织学特点：可以出现鳞状上皮化生。几乎所有宫颈鳞状细胞癌均开始于这一区域。（四）鳞状上皮化生是指分泌粘液的柱状上皮被复层鳞状上皮局灶或广泛所替代；第一种是：储备细胞增生→不完全不成熟鳞状化生生→成熟鳞状化生这是真正意义上的鳞状上皮化生；第二种，是由外宫颈部成熟的鳞状上皮向宫颈管内膜生长的结果，称之为“鳞状上皮形成”（squamousepithelization）。不成熟鳞化与CIN鉴别细胞形态一致,异型轻,核分裂少见。不成熟鳞化可出现非典型性。伴发CIN,而且是CIN发生区。鳞化是一个不可逆过程,既是一生理过程，又与炎症及内环境改变有关。鳞状上皮化生（squamousmetaplasia）正常的鳞状上皮（红星）、化生的鳞状上皮（绿星）颈管内膜细胞（蓝箭头）。（五）子宫颈间质浅层有粘膜相关淋巴组织，巨噬细胞及Langerhans细胞；上皮下间质富于毛细血管网，有淋巴管，间质主要由平滑肌，纤维组织构成。宫颈组织病理诊断名称及相关描述阴性/炎症：正常粘膜。鳞状上皮化生。急慢性宫颈炎。极轻微的细胞改变不足以诊断CIN病变。CIN鳞状细胞癌子宫颈炎症性病变1.慢性炎症2.急性炎症3.特殊感染：病毒感染：①单纯疱疹病感染毒②巨细胞病毒感染衣原体梅毒结核真菌淋巴瘤样病变这是一种自限性，良性的炎症性病变；大体上，病变质软，表面呈结节状，局灶可见糜烂；显微镜下：重度炎症细胞浸润位置表浅，位于黏膜下3mm的带状范围；浸润的细胞由大的淋巴样细胞组成，其中混有分化成熟的小淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞。二、HPV感染病理组织学及与CIN及宫颈癌（重点）HPV感染通过性传播，易累及化生鳞状上皮，并复制，繁殖，释放病毒。高危HPV与CIN及宫颈癌,尤其是鳞状细胞癌的相关性已在全球得到公认。目前认为DNA杂交捕获HPV能够检出近20种HPV基因型，是检测HPV的最好方法，原位杂交可用于组织切片，优点是可定位。（二）HPV感染的组织学1.挖空细胞形成及挖空细胞非典型性位于上皮表层或中层核周空泡形成核大、核膜起皱、呈葡萄干样、核深染、染色质缠结成窜，可见双核、多核细胞及巨核细胞，与高危HPV感染有关。不要将糖原积聚的透亮胞浆鳞状上皮及绝经后出现的核周空晕鳞状上皮误认为挖空细胞（萎缩退变的核）。挖空细胞在CIN-1中常见，在CIN-2及CIN-3中少见。不要将挖空细胞的非典型性过诊断。2.有少部分HPV感染细胞唯一异常表现为核的增大3.糖原缺乏区鳞状上皮胞浆噬酸性，棘层肥厚，角化不全或角化过度。4.乳头状瘤样病变，见于尖锐湿疣。三宫颈上皮内瘤（重点）同义词:非典型增生／原位癌;鳞状上皮内病变CIN的组织学诊断及分级是结合以下3个方面的改变制订的1、细胞核的异常:核浆比，多形性，细胞极性不规则2、核分裂活性：核分裂像数量，位置上移，出现异常核分裂像3、分化程度：分化↓，分化性上皮↓CIN病变分级：CIN1轻度不典型增生，上皮内瘤变1级CIN2中度不典型增生，上皮内瘤变2级CIN3重度不典型增生，鳞状上皮原位癌，上皮内瘤变3级CIN1包括HPV感染所致的湿疣病变，低度的鳞状上皮病变（LISL）组织学表现1：细胞轻度异型，并主要位于下1/3层面。2：上2/3层面为分化成熟细胞。3：核分裂少见，且仅位于下1/3层面。4：挖空细胞形成。CIN1：上皮的上2/3有成熟现象，表浅层细胞核一般为轻度异型，可有挖空细胞，上皮层异型性小，核分裂不多，限基底1/3，病理性核分裂罕见。CINⅠCIN2组织学表现1.细胞核的异型较CIN1更为明显，异型细胞主要存在于上皮的下2/3层面。2.上皮的上1/3是分化成熟细胞。3.核分裂像增多，异常病理性核分裂像出现。CIN2：上皮的上1/3有成熟现象，上、下层细胞核异型性均明显，核裂一般限于下2/3，可见异常核裂。CINⅡCIN3组织学表现1.细胞核的异型现于上皮的大部分或所有层面。2.成熟细胞仅见于部分上1/3层面或完全缺如。3.核分裂象多见，并见于上皮全层；异常核分裂像常见。CIN3：全层无成熟现象，或只有表浅1/3有重新成熟现象。几乎是全层细胞异型明显。核裂多，且出现于各层。常见异常核裂。CINⅢCINⅢCINⅢ需与CIN鉴别的病变未成熟鳞状上皮化生。移行上皮化生基底细胞增生萎缩的鳞状上皮鳞状上皮中的假挖空细胞未成熟性鳞状上皮化生组织学表现为化生的鳞状上皮表层仍完全或部分保留柱状上皮细胞。黏液分泌逐渐退化，柱状上皮下方的细胞为类似鳞状上皮的多边形细胞，细胞核位于中央，核浆比例较高，细胞缺乏成熟性要与CIN区别：不成熟鳞状上皮化生细胞极性仍保留，细胞核大小较为一致，核染色质较为细腻，一般不出现核分裂，即使出现也局限在基底层。未成熟性鳞状上皮化生移行上皮化生多见于老年妇女的外宫颈部，常常伴有萎缩化生的上皮类似于泌尿道的移行上皮，由于其核浆比例通常较高，易被误诊成CIN病变移型上皮化生基底细胞增生是指鳞状上皮中仅有1层基底细胞增加到2-3层，且细胞没有异型性，核分裂象也不多，其上方的细胞是成熟的此种情况多发生在雌激素刺激增强时，一般无大的临床意义病理学上要注意不要将其与CIN1级混淆。基底细胞增生鳞状上皮萎缩绝经期妇女或服某些药物导致雌激素水平降低时，宫颈鳞状上皮常常变薄宫颈细胞涂片中可能会提示有不典型细胞组织学表现为上皮变薄，细胞核染色略深、大小稍有不同，还可见到多核细胞但细胞核染色质细腻、分布均匀，没有病理核分裂像。鳞状上皮萎缩鳞状上皮中的假挖空细胞绝经后宫颈鳞状上皮中常常可以看到明显的核旁空晕，形成假挖空细胞表现，可能会被误诊为CIN1及瘤变。此种假挖空细胞核不增大，核染色质细腻，分布均匀，不出现双核及多核细胞，核分裂象少见。HPV检测呈阴性鳞状上皮中的假挖空细胞小结1.子宫颈CIN1、CIN2、CIN3的组织学特点细胞的异型程度；异型细胞的位置2.宫颈CIN鉴别诊断。未成熟鳞状上皮化生。移行上皮化生基底细胞增生萎缩的鳞状上皮鳞状上皮中的假挖空细胞宫颈CIN病变中免疫组化的应用1.ki-67可作为CIN判断的标志物ki-67正常表达于基底细胞，CIN可出现中上层细胞表达，CIN→宫颈癌,阳性细胞明显增多。2.P16是细胞周期调控抑制基因，其突变及缺失与宫颈癌发生发展有关，研究显示在正常宫颈、CIN1、CIN2、CIN3及浸润性鳞癌的表达分别为0.0﹪、13.8﹪、38.5﹪、66.7﹪及67.1﹪。临床与病理联系1.CIN除可累及表面上皮,还可累及腺体,随CIN级别增加累腺数量,深度增加。CIN3锥切,发现89﹪累腺,平均深度1.2mm,超过3mm占5﹪,个别深达5~6mm。锥切组织基底是否受累与朮后复发有关。2.既不要过治疗，也不要治疗不到位LSIL可能逆转，持续检测HPV，如高危HPV持续是病变进展的主要因素。3.活检诊断CIN3，经锥切发现浸润性癌及微小浸润性癌的机率分别为2.7﹪及1.0﹪。早期浸润性鳞状细胞癌（微小浸润性鳞状细胞癌）（难点）1.定义：目前微小浸润癌,指浸润深度≤3mm,水平扩展≤7mm。2.临床与病理联系早期浸润癌如浸润深度≤1mm,可用宫颈锥切或单纯子宫切除治愈,浸润深度≤3mm,淋巴结转移率＜1﹪,复发率0.9﹪。微小浸润性鳞状细胞癌显微镜下宽度的测量微小浸润性鳞状细胞癌显微镜下深度的测量伴有微小浸润性鳞状细胞癌组织学特征有下述特点的高级别CIN提示早期浸润癌可能性大。（1）弥漫性CIN3。（2）宫颈隐窝腺体广泛性，膨胀性，深部受累。（3）腺腔内有坏死，有成熟现象。微小浸润癌常伴间质反应：纤维组织增生和淋巴细胞反应。诊断微小浸润癌应作连续切片，并仔细观察有无淋巴管血管浸润，锥切切缘情况。CD31、CD34、D2-40免疫组化染色可显示淋巴管和血管，帮助确定癌栓。浸润性鳞状细胞癌（难点）鳞状细胞癌，非特异性角化性非角化性乳头状基底细胞样疣状鳞状移行细胞癌淋巴上皮样癌。与预后相关的病理因素1.肿瘤分期,淋巴结转移情况,有无宫旁受累，子宫内膜蔓延与预后关系密切。2.肿瘤细胞增殖活性与预后有关，可用流式细胞仪或免疫组化ki-67检测。3.有报道,HPV感染类型与预后有关,感染HPV16及HPV18五年存活率分别为58﹪、38﹪。4.组织学分级及分类与预后关系较小。宫颈腺癌（难点）AIS：宫颈管内膜原位腺癌宫颈粘膜保持正常腺体结构，细胞学表现恶性的上皮细胞累及全部或部分黏膜表面或腺腔上皮这些细胞核增大，染色质粗糙，有小的单个或多个核仁，核分裂活动增加，可有不同程度的细胞核复层原位腺癌（高度CGIN）需与原位腺癌鉴别的病变腺体的异型增生A-S改变输卵管子宫内膜样化生嗜酸性化生子宫内膜异位症腺体异型增生是宫颈腺癌的癌前期病变，也有将其称为宫颈腺上皮内肿瘤形成（CGIN）表现为宫颈表层黏膜及腺体的细胞中等程度的增大，核深染，轻度复层，偶见分裂象，其异型程度不及原位腺癌高级别的CGIN与原位腺癌难以区别，也有学者将其等同于原位腺癌腺体异型增生（低度CGIN）A-S反应大约在10%的妊娠子宫的宫颈腺体中可以出现Arias-Stella反应病变可以仅见于1-2个腺体，也可广泛累及宫颈内膜腺体组织学上Arias-Stella反应的细胞可以增大、出现空泡状或嗜酸性胞浆，甚至有些细胞出现多形性，但一般很少见核分裂象，并且也不出现间质反应A-S反应输卵管子宫内膜样化生这一病变常见于对创伤性病变的修复反应，如活检、锥切以及其他手术后表现为宫颈黏膜裂隙被覆输卵管或子宫内膜样上皮在组织学上可能与CGIN或原位腺癌相混淆，特别是在脱落细胞学检查中可能造成误诊输卵管子宫内膜样化生嗜酸细胞化生嗜酸细胞化生的特征是在子宫颈腺体内出现大的立方形或多角形上皮细胞，伴有强嗜酸性，胞浆也可有局灶空泡变有时细胞核具有一定的非典型性。可能与原位腺癌相混淆免疫组化染色可帮助鉴别，p16一般为阴性嗜酸细胞化生肠上皮化生是一种少见的化生性病变，化生上皮中有明显的杯状细胞它更常见于CGIN中。也可能见于良性肿瘤（如绒毛状腺瘤）肠上皮化生宫颈浸润性腺癌WHO分类粘液性腺癌宫颈管型肠型印戒细胞型微小偏离型绒毛管状子宫内膜样腺癌透明细胞腺癌浆液性腺癌中肾管型腺癌关于微小偏离型腺癌（有难度）又名恶性腺瘤，高分化黏液腺癌。是一种少见的、易被误诊为良性而临床表现为恶性的子宫颈腺癌。在小活检标本中大多数不