兽药生产质量管理规范

2020年3月2日星期一1兽药生产质量管理规范主讲人：虞慎义学习时间：5月18日2020年3月2日星期一2目录一、总则二、机构与人员三、厂房与设施四、设备五、物料六、卫生2020年3月2日星期一3目录七、验证八、文件九、生产管理十、质量管理十一、产品销售与回收十二、投诉与不良反应十三、自检2020年3月2日星期一4《兽药生产质量管理规范》于2002年3月19日经农业部常务会议审议通过，现予发布，自2002年6月19日起施行。总则2020年3月2日星期一5一、兽药生产企业应建立生产和质量管理机构，各类机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与兽药生产相适应的具有专业知识和生产经验的管理人员和技术人员。二、兽药生产企业应制定人员培训计划，按本规范要求对从事兽药生产的各类人员进行培训，经考核合格后方可上岗三、质量检验人员应经省级兽药监察所培训，经考核合格后持证上岗。质量检验负责人的任命和变更应报省级兽药监察所备案。机构与人员2020年3月2日星期一6机构与人员人员要求兽药生产企业主管具有制药或相关专业大专以上学历，有兽药生产和质量管理工作经验兽药生产、质量管理负责人具有兽医或相关专业大专以上学历，有兽药生产和质量管理工作经验，有能力对兽药生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理，二者由专职人员担任，并不得兼职直接从事生产和质检的人员具有高中以上文化程度，具有基础理论知识和实际操作技能辅助性工作的人员初中以上文化程度2020年3月2日星期一7一、兽药生产企业必须有整洁的生产环境，其空气、场地、水质应符合生产要求。厂区周围不应有影响兽药产品质量的污染源；厂区的地面、路面及运输等不应对兽药生产造成污染；生产、仓储、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。二、厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。厂房设计、建设及布局应符合以下要求：厂房与设施2020年3月2日星期一8•生产区域的布局要顺应工艺流程，减少生产流程的迂回、往返•洁净度级别高的房间宜设在靠近人员最少达到、干扰少的位置。洁净度级别相同的房间要相对集中。洁净室内不同房间之间相互联系应符合品种和工艺的要求，必要时要有防止交叉污染的措施•洁净室与非洁净室之间应设缓冲间等防止污染的设施•洁净厂房中人员及物料的出入门应分别设置，物料传递路线应尽量缩短•物料和成品的出入口应分开•人员和物料进入洁净厂房要有各自的净化用室和设施，净化用室的设置和要求应与生产区的洁净度级别相适应厂房与设施2020年3月2日星期一9•操作区内仅允许放置与操作有关的物料，设置必要的工艺设备，用于生产、贮存的区域不得作非区域内工作人员的通道•电梯不宜设在洁净区内，确需设置时，电梯前应设置缓冲间三、厂房与仓储区应有防止昆虫、鼠类及其它动物进入的设施四、厂房应便于进行清洁工作。非洁净区的厂房的地面、墙壁、天棚等内表面应平整、清洁、无污迹，易清洁。洁净区内表面应平整光滑、耐冲击、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，地面应平整光滑、无裂缝、耐厂房与设施2020年3月2日星期一10磨、耐腐蚀、耐冲击，易除尘清洁五、根据需要，厂房内应划分生产区和仓储区，具有与生产规模相适应的面积和空间，便于生产操作和安置设备，存放物料、中间产品、待验品和成品，并应最大限度地减少差错和交叉污染六、物料进入洁净室前必须进行清洁处理，物料入口处须设置清除物料外包装的房间。无菌生产所需的物料，应该无菌处理后再从传递窗或缓冲室传递七、洁净室内应根据生产要求提供足够的照明厂房与设施2020年3月2日星期一11厂房与设施八、进入洁净室的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别九、不同区域的压差要求（静压差：影响洁净度）不同洁净度相邻洁净区＞5Pa洁净区与非洁净区＞10Pa洁净区与室外大气＞12Pa2020年3月2日星期一12厂房与设施2020年3月2日星期一13厂房与设施十、无特殊需要时，洁净室内的温度控制在18-26摄氏度，相对湿度控制在30-65%（温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响）十一、生物制品应按微生物类别、性质的不同分开生产。强毒菌种与弱毒菌种、生产用菌种与非生产用菌种、生产用细胞与非生产用细胞、活疫苗与灭活疫苗、灭活前与灭活后、脱毒前与脱毒后其生产操作区域和贮存设备应严格分开2020年3月2日星期一14厂房与设施十二、工艺用水的水处理及其配套设施的设计、安装和维护应能确保达到设定的质量标准和要求，并制订工艺用水的制造规程、贮存方法、质量标准、检验操作规程及设备的清洗规程等十三、操作烈性传染病病原、人畜共患病病原、芽孢菌的要求：1.在专门的绝对负压厂房内的隔离或密闭系统内进行2.操作区应与相邻区域保持相对的负压3.应有独立的空气净化系统2020年3月2日星期一15厂房与设施工艺用水的划分1.饮用水-工艺用水的原水2.纯化水为原水经蒸馏、离子交换、反渗透等制得的符合《中国药典》规定的水3.注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求4.灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得的，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂2020年3月2日星期一16厂房与设施2020年3月2日星期一17厂房与设施4.排出的空气应经双高效过滤，滤器的性能应定期检查5.灭活完成之前应使用专门设备6.操作结束后，污染物品应在原位灭菌后移出生产区十四、仓储区可设原料取样或称量室，其环境的空气洁净度级别应与生产要求一致十五、质量管理部门应根据需要设置检验、留样观察室以及其它各类实验室，其布局应合理，面积和设施等应与生产规模相适应2020年3月2日星期一18厂房与设施十六、生产兽用生物制品必须设置生产和检验用动物房，其布局、人流、物流和压差等应符合规定十七、生产其他需要进行动物实验的兽药产品，兽药生产企业可以采取设置实验动物房或其它单位进行有关动物实验的方式，被委托实验单位的实验动物房必须具备相应的条件和资质，并应符合规定要求2020年3月2日星期一19设备一、兽药生产企业必须具备与所生产产品相适应的生产和检验设备，其性能和主要技术参数应能保证生产和产品质量控制的要求二、生产设备的安装需要跨两个洁净度级别不同的区域时，应采取密封的隔断装置三、与兽药直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与兽药发生化学变化或吸附兽药四、生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证2020年3月2日星期一20设备五、生产、检验设备及器具均应制定使用、维修、清洁、保养规程，定期检查、清洁、保养与维修，并有专人进行管理记录六、主要的生产和检验设备、仪器均应建立设备档案，内容包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及施工图，以及检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等2020年3月2日星期一21物料一、兽药生产所用的原料应符合质量标准，其产地应保持相对稳定二、兽药生产所用物料应从合法或符合规定条件的单位购进：1.用于活疫苗生产的鸡胚应达到SPF级2.生产用动物应符合《中国兽药典》和制品规程规定的标准3.检验用动物应符合《中国兽药典》和制品规程规定的标准2020年3月2日星期一22物料三、菌毒种的验收、贮存、保管、使用、销毁、应执行国家有关兽药微生物菌种保管的规定四、兽药的标签、使用说明书应与畜牧兽医行政管理部门批准的内容、式样、文字相一致。内容包括：兽用标记、兽药名称、有效成分及其含量、规格、作用用途、用法用量、批准文号等。标签、使用说明书应经企业质量管理部门校对无误后印刷、发放、使用五、兽药的标签、使用说明书应由专人保管、领用2020年3月2日星期一23卫生一、兽药生产企业应有防止污染的卫生措施，制定环境、工艺、厂房、人员等各项卫生管理制度，并由专人负责二、生产厂区内不得吸烟及存放非生产物品和个人杂物，生产中废弃物应及时处理三、工服材质要求：洁净工服质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物质无菌工作服包盖全部头发、胡须及脚部，并能最大限度地阻留人体脱落物2020年3月2日星期一24卫生四、洁净室内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放在对产品不造成污染的指定地点，使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株五、生产人员应建立健康档案，直接接触兽药的生产人员每年至少体检一次，传染病患者和体表有伤者不得从事直接接触兽药的生产2020年3月2日星期一25验证一、定义：是一种证明符合GMP规范，任何的操作规范、工艺、设备、物料、行为或系统都能达到其预期的结果的操作二、验证的要求：1.企业应当确定需要进行的验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效的控制2.应当建立验证的文件和记录，并能以文件和记录证明DQ、IQ、OQ、PQ工艺验证达到目标2020年3月2日星期一26验证三、验证的流程（验证是一个过程）DQ（设计确认）IQ（安装确认）OQ（运行确认）PQ（性能确认）PV（工艺验证）四、关键设备的验证应全面，合理五、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人2020年3月2日星期一27文件一、兽药生产企业应有完整的生产管理、质量管理文件和各类管理制度、记录二、产品生产管理文件主要包括生产工艺规程、标准操作规程、批生产记录等三、产品质量管理文件主要包括：1.产品的申请和审批文件2.物料、中间产品和成品质量标准、企业内控标准及其检验操作规程（企业内控标准要高于国家法定标准）3.产品质量稳定性考察2020年3月2日星期一28文件4.批检验记录，并附检验原始记录和检验报告单四、兽药生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印刷和保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得出现在现场五、生产管理文件和质量管理文件应符合以下要求：1.文件标题应能清楚地说明文件的性质2.各类文件应有便于识别其文本、类型的系统编号和日期3.文件数据的填写应真实、清晰，不得任意涂改，若确需修改，需2020年3月2日星期一29文件签名和标明日期，并应使原数据仍可辨认4.文件不得使用手抄件5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名2020年3月2日星期一30生产管理一、兽药生产企业应制订生产工艺规程、标准操作规程，并不得任意更改，如需更改时应按原文件制订程序办理有关手续二、生产操作前，操作人员应检查设备、容器等的卫生情况和主要设备的运行情况三、在规定期限内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的兽药为一批四、批生产记录应按批号归档，保存至兽药有效期后一年2020年3月2日星期一31生产管理五、根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水应符合质量标准，并定期检验，生产企业应严格按照制定的生产工艺规程生产，按照标准操作规程操作六、每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名2020年3月2日星期一32质量管理一、兽药生产企业质量管理部门受企业负责人直接领导，负责兽药生产全过程的质量管理和检验并配备与兽药生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备二、质量管理部门的主要职责：1.制定企业质量责任制和质量管理及检验人员的职责2.负责组织自检工作3.制修订物料、中间产品和成品的内控制标准和检验操作规程，制定取样和留样观察制度4.负责验证方案的审核2020年3月2日星期一33质量管理5.制订检验用设施、设备、仪器的使用及管理办法；实验动物管理办法及消毒剂使用管理办法等6.决定物料和中间产品的使用7.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放8.审核不合格品处理程序9.对物料、标签、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告10.定期检测洁净室的尘粒数和微生