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药物对血液系统的毒性作用第一节概述一、血液的组成(略)二、细胞的生成(略)第二节药物对血液系统的毒性药物可影响血液的形成和功能，导致药物的血液毒性（hematotoxicity)。一、药物血液毒性类型（一）直接抑制骨髓造血细胞血小板减少、再障等。如抗肿瘤药、氯霉素等。（二）对红细胞的直接毒性作用溶血性贫血、低氧血症。如伯氨喹、磺胺、非那西丁等。（三）化学性白血病急性骨髓性白血病。如抗肿瘤药等。二、常见的药源性血液病类型及其产生机制（一）再生障碍性贫血再生障碍性贫血(简称再障)，是由多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的疾病。症状：全血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少为主要临床表现。其病理变化主要为红骨髓的脂肪化，即原来有造血功能的红骨髓被脂肪所取代。两种类型1、和剂量有关系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的。如阿糖胞苷、甲氨蝶呤、白消安、亚硝脲类、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等，均也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。2、和剂量关系不大多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。常见的有氯霉素、阿的平、三甲双酮、保泰松、氨基比林、炎痛喜康、磺胺、甲砜霉素、甲亢平、他巴唑、氯磺丙脲等。药源性血细胞减少的机制：①可逆性血细胞减少药物可呈剂量依赖性地抑制骨髓线粒体蛋白质的合成，降低铁螯合酶活性，阻碍血红蛋白的合成以及幼红细胞生成、抑制粒细胞、血小板的生成。②特异质性或过敏性反应表现为与剂量无关的不可逆的全血细胞减少，可能与DNA合成障碍或造血干细胞受损有关。存在遗传性体质异常，以致骨髓造血多能干细胞出现某种代谢缺陷。（二）白细胞减少或粒细胞缺乏症外周血白细胞总数持续低于4×109／L，称为白细胞减少症。白细胞减少症最常见是由中性粒细胞减少所致。当中性粒细胞低于1.8-2.0×109/L时，称粒细胞减少症。减少至低于0.5-1.0×109/L时，称粒细胞缺乏症，常伴有严重的难以控制的感染。药源性白细胞减少的机制：①发生与剂量有关,系细胞毒性所致。药物直接损伤造血干细胞或阻碍幼粒细胞DNA的合成，抑制幼粒细胞的分裂、增殖，引起粒细胞成熟障碍。当达到一定剂量就可以造成骨髓抑制。②其发生与剂量无明显关系，属于免疫反应。药物作为半抗原与粒细胞蛋白质结合变为完全抗原，并刺激抗体产生，进而使粒细胞凝集而致病。（三）药源性血小板减少症临床上,药物引起病人血小板的改变较为常见,轻者表现为皮肤黏膜出血,重者可引起脑出血,甚至死亡。药源性血小板减少的机制：①由免疫机制所致药物作为半抗原与机体蛋白结合为全抗原，接触一段时间后产生变态反应，使外周血小板破坏增加。②由于骨髓巨噬细胞中毒引起血小板减少通常在用药一段时间的数日至数月后发生，少数患者药物能在人体内长期滞留，因此可以在末次用药后数周或数月才发病。（四）药源性溶血性贫血药源性溶血性贫血系指由于药物的作用使红细胞破坏加速，而导致的贫血。药物毒性多为免疫反应所致。药源性溶血性贫血的机制：①免疫复合物型：药物(奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸等)作为半抗原，与血清蛋白质结合形成抗原，刺激抗体(IgM或IgG)产生，药物与抗体牢固地形成免疫复合物，并吸附在红细胞膜表面上，激活补体引起溶血，称免疫复合物型。②半抗原细胞型药物(如青霉素类)作为一种半抗原，与红细胞膜及血清内蛋白形成完全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，不需补体参与下，即可导致红细胞破坏。③自身免疫型：又称甲基多巴型溶血性贫血。主要由于服用甲基多巴后引起溶血性贫血，其发病机理并不明确，一般在用药3-6月后发生溶血表现。④遗传缺陷型（图示）红细胞中葡萄糖６磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏，红细胞中GSH降低导致高铁血红蛋白症，引发溶血。如蚕豆病、伯氨喹。⑤氧化溶血硫化血红蛋白（(sulfhemoglobin）的产生是该类药物毒性的共性。正常人血液中不含有硫化血红蛋白，也不存在于红细胞中。血红蛋白被氧化后还可进一步硫化成硫化血红蛋白，有些人服用磺胺类或非那西丁等药物后，血液中可出现一种呈绿棕色的硫化血红蛋白，并可能伴有溶血。（五）其它药物性血液病有些药物可通过抑制DNA合成而致病，如通过抑制二氢叶酸还原酶抑制叶酸代谢、抑制对维生素B12的吸收利用或直接抑制核酸合成，引起巨细胞性贫血。一些抗肿瘤药物或放射性同位素可引起白血病。三、常见的可导致血液病的药物1、引起再生障碍性贫血的药物最常见的药物有氯霉素(33倍,且有剂量-反应关系)，其病死率可达50%。另有环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、阿糖胞苷、白消安等；还有链霉素、氨苄西林、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、苯妥英、三甲双酮、乙酰唑胺、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、白消安、长春新碱、硫唑嘌呤、秋水仙碱、甲基多巴、硫脲类药、磺胺类药等。2、引起白细胞减少或粒细胞缺乏症的药物较常见的是抗肿瘤药，还有氯霉素、丙米嗪、保泰松、吲哚美辛、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、乙酰唑胺、苯海拉明、利尿药、抗甲状腺药、磺胺类药等。常用的可引起白细胞减少症的药物有哪几种？1.抗肿瘤药如氮芥、马利蓝、环磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿霉素、自力霉素、羟基脲等等。2.抗感染药（1）抗生素：主要是氯霉素、合霉素。其他如四环素、多粘菌素类、链霉素偶而也可引起白细胞减少。（2）磺胺类：如复方新诺明、水杨酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶。（3）抗结核药，如异烟肼、异烟腙、利福平、氨硫脲、对氨水杨酸。（4）抗疟药，如奎宁、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶。3.免疫抑制剂如硫唑嘌呤。4.抗心率失常药如普鲁卡因酰胺、心得安、奎尼丁。5.抗高血压药如利血平、肼苯达嗪、甲基多巴、开博通。6.抗甲状腺药如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑等可引起白细胞减少症，一般发生在用药后的头几个月，如及时停药，多在1~2周内恢复，故在用药期间要定期检查血象。7.解热镇痛药：氨基比林，安乃近、APC、保泰松、消炎痛等都可以引起白细胞减少症，多与服用剂量较大，时间较长有关。8.抗风湿药如保太松、消炎痛、布洛芬、金盐、青霉胺。9.抗惊厥药如苯妥英钠、二甲双酮、苯巴比妥、卡马西平。10.抗精神病药如冬眠灵、三环类抗抑药，氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪都可以引起白细胞减少，以氯丙唪的发生率较高，约为万分之七，若及时停药，多数可以恢复。11.抗糖尿病药如甲苯磺丁脲（D860）。12.利尿药如汞剂、双氢克尿塞、利尿酸。13.其它：如左旋咪唑、甲氰咪胍、胃复安、α和γ干扰素、别嘌呤醇。3、可引起血小板减少症的药物致病药物有阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛、呋塞米、氯霉素、苯妥英、利福平、肝素、异烟肼、奎尼丁、抗癌药（阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨喋呤、巯基嘌呤、白消安、长春新碱等）、磺胺类药等。第四节药物血液毒性研究方法一、红细胞毒性检测红细胞数量计数、血红蛋白含量、网织红细胞计数、变形珠蛋白小体测定等。1.网织红细胞：网织红细胞是晚幼红细胞到成熟红细胞之间的过渡型，是尚未完全成熟的红细胞。由于胞浆内残留部分核糖体，经煌焦油蓝或新亚甲蓝等染色后成细网状，称之为网织红细胞。2、变形珠蛋白小体测定原理：某些化学物进入机体后，引起红细胞被中珠蛋白变形。用煌焦油蓝与新鲜血液一起孵育染色，变形珠蛋白小体可被染成蓝紫色，可在油镜下计数含珠蛋白小体的红细胞。二、白细胞和血小板毒性检测白细胞计数和分类、血小板黏附试验三、骨髓毒性检测骨髓细胞学检查:1、观察增生程度2、巨核细胞计数外源性脾结节测定:反应多能造血情况和毒物对造血干细胞损伤效应。骨髓微循环观察:判断外源性化合物骨髓微循环的损伤程度。思考题：常见的药源性血液病有哪些类型?了解其产生机制。