第36章 甲状腺激素及抗甲状腺药

1第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药第一节甲状腺激素第二节抗甲状腺药一、硫脲类二、碘及碘化物三、放射性碘四、β受体拮抗药2第一节甲状腺激素甲状腺激素为碘化酪氨酸的衍化物。包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）。正常人每日释放T4与T3量分别为75及25µg。3【甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节】T3、T4在体内的合成与贮存部分是在甲状腺球蛋白上（TG）进行的，过程如下：1)血液循环中的碘化物被甲状腺细胞通过碘泵主动摄取；2)碘化物在过氧化物酶的作用下被氧化成活性碘或氧化碘中间产物（I+）。活性碘与TG上的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）；3)在过氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT偶联生成T3，二分子DIT偶联成T4。合成的T3、T4贮存于滤泡腔内的胶质中；4【甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节】T3、T4在体内的合成与贮存部分是在甲状腺球蛋白上（TG）进行的，过程如下：4)在蛋白水解酶作用下，TG分解并释放出T3、T4进入血液。5)通过促甲状腺激素和促甲状腺激素释放激素调节（负反馈）。5【甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节】T3可与膜上受体结合，也可被动进入胞内，与胞浆结合蛋白结合并与游离的T3形成平衡状态。甲状腺激素通过调控由核内T3受体所中介的基因表达而发挥作用。6【体内过程】口服易吸收，T3及T4与血浆蛋白结合率均高达99%以上。T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量可为T4的10倍，T3作用快而强，维持时间短，而T4则作用慢而弱、维持时间长。t1/2较长，T4为5天，T3为2天，主要在肝、肾线粒体内脱碘，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁、妊娠和哺乳期应注意。7【药理作用】1.维持生长发育甲状腺激素为人体正常生长发育所必需，其分泌不足或过量都可引起疾病。甲状腺功能不足时，躯体与智力发育均受影响，可致呆小病（克汀病），成人甲状腺功能不全时，则可引起粘液性水肿。2.促进代谢甲状腺激素能促进物质氧化，增加氧耗，提高基础代谢率，使产热增多，而又不能很好利用。甲状腺功能亢进时有怕热、多汗等症状。8【药理作用】3.神经系统及心血管效应呆小病患者的中枢神经系统的发育发生障碍。甲状腺功能亢进时出现神经过敏、急躁、震颤、心率加快、心输出量增加等现象。因甲状腺激素可增强心脏对儿茶酚胺的敏感性。9【临床应用】甲状腺激素主要用于甲状腺功能低下的替代补充疗法。1.呆小病功能减退始于胎儿或新生儿，若尽早诊治，则发育仍可正常。若治疗过晚，则智力仍然低下，应终身治疗。10【临床应用】2.粘液性水肿一般服用甲状腺片，从小量开始，逐渐增大至足量。剂量不宜过大，以免增加心脏负担而加重心脏疾患。11【临床应用】3.单纯性甲状腺肿其治疗取决于病因。由于缺碘所致者应补碘。临床上无明显原因发现可给予适量甲状腺激素，以补充内源性激素的不足，并可抑制甲状腺激素过多分泌，以缓解甲状腺组织代偿性增生肥大。12第二节抗甲状腺药可用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）的药物有：硫脲类、碘化物、放射性碘β受体阻断药。13一、硫脲类（1）硫氧嘧啶类，包括甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶，（2）咪唑类，包括甲巯咪唑（他巴唑），卡比马唑（甲亢平）14【药理作用及作用机制】硫脲类的基本作用是：抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶联，药物本身则作为过氧化物酶的底物而被碘化，氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素的生物合成。15【药理作用及作用机制】硫脲类药物对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用药2～3周甲亢症状开始减轻，1～3个月基础代谢率才恢复正常。本类药物长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，重者可产生压迫症状。16【药理作用及作用机制】丙硫氧嘧啶：抑制外周组织的T4转化为T3，能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选。17【临床应用】主要用于甲状腺功能亢进。1.内科药物治疗适用于轻症和不宜手术或131I治疗者，如儿童、青少年及术后复发而不适于131I治疗者可用。18【临床应用】2.手术前准备为减少甲状腺次全切除手术病人在麻醉和手术后的合并症，防止术后发生甲状腺危象。在手术前应先服用硫脲类药物，使甲状腺功能恢复或接近正常。然后于术前两周加服碘剂，以利手术进行及减少出血。19【临床应用】3.甲状腺危象的治疗甲状腺危象的患者可因高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱而死亡。此时除主要应用大剂量碘剂和采取其他综合措施外，大剂量硫脲类可作为辅助治疗，以阻断甲状腺激素的合成。20【体内过程】硫氧嘧啶类药物口服后吸收迅速，生物利用度约为80%。血浆蛋白结合率约为75%，在体内分布较广、易进入乳汁和通过胎盘。主要在肝内代谢。t1/2为2小时。甲巯咪唑的血浆t1/2约为4.7小时，但在甲状腺组织中药物浓度可维持16～24小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，而后者的高低又与每日给药量呈正相关。每日给药一次（30mg）与每日给药三次（每次10mg）一样，都可发挥较好的疗效。卡比马唑为甲巯咪唑的衍化物，在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用。21【不良反应】常见的不良反应有搔痒、药疹等过敏反应，多数情况下不需停药也可消失。严重不良反应有粒细胞缺乏症。一般发生在治疗后的2～3个月内，故应定期检查血象，若用药后出现咽痛或发热，立即停药则可恢复。特别要注意与甲亢本身所引起的白细胞总数偏低相区别。22二、碘及碘化物【药理作用及临床应用】碘和碘化物是治疗甲状腺病最古老的药物，不同剂量的碘化物对甲状腺功能可产生不同的作用。小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿，可在食盐中按1/104～1/105的比例加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病。23【药理作用及临床应用】大剂量碘产生抗甲状腺作用，主要是抑制甲状腺素的释放，可能是抑制了蛋白水解酶，使T3、T4不能和甲状腺球蛋白解离所致。此外大剂量碘还可抑制甲状腺激素的合成。24【药理作用及临床应用】大剂量碘的抗甲状腺作用快而强。用药1～2天起效，10～15天达最大效应。此时若继续用药，反使碘的摄取受抑制、胞内碘离子浓度下降，因此失去抑制激素合成的效应，甲亢的症状又可复发。这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。大剂量碘的应用只限于以下情况：①甲状腺机能亢进的手术前准备，②甲状腺危象的治疗，25【不良反应】1.急性反应可于用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼吸道水肿及严重喉头水肿。2.慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。3.诱发甲状腺功能紊乱长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。26三、放射性碘临床应用的放射性碘是131I，其t1/2为8天。【药理作用】利用甲状腺高度摄碘能力，131I可被甲状腺摄取，并可产生β射线（占99%），在组织内的射程仅约2mm，因此其辐射作用只限于甲状腺内，破坏甲状腺实质，而很少波及周围组织。131I还产生γ射线（占1%），可在体外测得，故可用作甲状腺摄碘功能的测定。27【临床应用】1.甲状腺机能亢进的治疗131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者，131I能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。同时可降低腺泡内淋巴细胞从而减少抗体产生。一般用药后一个月见效，3～4个月后甲状腺功能恢复正常。2.甲状腺功能检查小量131I可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率高，摄碘高峰时间前移。反之，摄碘率低，摄碘高峰时间后延。28【不良反应】易致甲状腺功能低下，故应严格掌握剂量和密切观察有无不良反应，一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗之。29四、β受体拮抗药普萘洛尔是甲亢及甲状腺危象时有价值的辅助治疗药，用于不宜用抗甲状腺药，不宜手术及131I治疗的甲亢患者。主要通过其阻断β受体的作用而改善甲亢的症状。此外还能抑制外周T4脱碘成为T3，因T3是主要的外周激素，故这一作用有助于控制甲亢。β受体阻断药不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，且作用迅速，对甲亢所致的心率加快，心收缩力增强等交感神经活动增强的表现很有效。但单用时其控制症状的作用有限。若与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。