28-抗高血压药2课稿

抗高血压药antihypertensivedrug高血压是常见病，又是脑血管病和冠心病的重要发病因素，我国于1991年调查15岁以上的人群患病率达11.26%。估计我国目前有高血压患者有9000万至1.1亿，高血压已是当前最大的流行病。分型原发性占90%，原因未明继发性占5～10%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞瘤第一节抗高血压药的分类学习目标：熟悉抗高血压药物的分类及代表药物ﻆ血压、高血压及其影响因素ﻆ抗高血压药的分类返回一、血压、高血压及其影响血压的因素1.血压：血压是心脏把血液搏入到血管内并推动血液在血管内流动时对血管壁所造成的一种压力。2.影响血压的因素：血压=输出量x总外周阻力心输出量取决于心率、心肌收缩力、回心血量等；外周阻力取决于血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。3.神经-体液系统对血压的调节。高血压分类SBP/DBP旧标准新标准120/80最佳正常120-129/80-84正常准高血压Prehypertension130-139/85-89基线140/90高血压高血压140-159/90-991期1期160-179/100-1092期2期180/1103期Chobanian.etal.JAMA.2003高血压非药物治疗生活方式建议SBP下降减肥、维持正常体重BMI18.5-24.95-20mmHg/10kgWeightloss饮食习惯低脂、低能量8-14mmHg减少钠盐摄入2.4gNaor6gNaCl2-8mmHg增加活动30min4-9mmHg改变喝酒习惯30ml2-4mmHgChobanian.etal.JAMA.2003二、抗高血压药分类针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：抗高血压药物的分类中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等交感神经节阻断药：樟硫咪吩等影响交感神经递质药：利血平等肾上腺素α1受体阻断药：哌唑嗪等肾上腺素β受体阻断药：普萘洛尔等血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦。钙离子通道阻滞药：硝苯地平等钾离子通道开放药：吡那地尔等直接扩血管药：肼屈嗪等利尿降压药：氢氯噻嗪等返回第二节常用抗高血压药学习目标：1.了解肾上腺素受体阻断药的分类2.熟悉β受体阻断药的作用、用途、不良反应、用药注意事项3.掌握血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂的代表药及其作用、用途、不良反应、用药注意事项4.了解血管紧张素Ⅱ受体阻断药的代表药及其作用和用途5.掌握利尿药的作用、用途、不良反应、用药注意事项6.掌握钙拮抗剂的作用、用途、不良反应、用药注意事项常用抗高血压药肾上腺素受体阻断药肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药利尿药钙拮抗药返回一、肾上腺素受体阻断药（一）α受体阻断药代表药物：哌唑嗪（Prazosin）抗高血压作用特点：1．降压作用中等偏强2．降压时不引起心率加快、肾素释放3.不引起水、钠潴留4.对肾血流量和肾小球滤过率影响不大5.能增加HDL的浓度，有助于减轻冠脉病变（一）α受体阻断药不良反应和注意事项：首剂现象：直立性低血压、心悸、晕厥预防：将首剂限于0.5mg，于睡前服用（二）β受体阻断药代表药物：普萘洛尔（Propranolol）抗高血压作用特点：1．降压作用缓慢2．不引起体位性低血压3.↓肾素分泌4.不易产生耐受性降压机制阻断β1受体所引起：1．抑制心收缩力和减慢心率，↓心输出量，→BP↓2．抑制肾素分泌3．↓外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2受体→抑制NA释放的正反馈→↓NA释放4．中枢降压作用5.促进前列腺环素合成临床用途用于轻、中度高血压高肾素型高血压心排出量偏高型高血压伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好禁忌症：1．心衰2.窦性心动过缓3．房室传导阻滞4.支气管哮喘5．外周血管痉挛性疾病注意：能延长Insulin降血糖持续时间长期应用可↑血甘油三酯小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量不良反应：血糖降低、血脂升高等（三）α、β受体阻断药代表药物：拉贝洛尔（labetolol）用途：用于各型高血压，静脉注射用于高血压危象不良反应：眩晕、乏力、幻觉、胃肠道功能障碍注意：儿童、孕妇、哮喘、脑淤血患者忌用静脉注射返回二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂（ACEI）药物卡托普利（Captopril）依那普利（Enalapril）雷米普利（Ramipril）赖诺普利（Lysinopril）培哚普利（Perindopril）药理作用及降压机制↓BP15～25%，由于舒张小A→外周阻力↓所致心输出量不变或稍↑、肾血流量↑、脑、冠状A流量不变肾素-血管紧张素系统Reninangiotensinaldosteronesystem,RAASAgⅠAgⅡACEBP↑aldosterone↑心室重构血管重构血管紧张素原renin缓激肽降解产物BP↓ACEI的作用特点：抑制ACE，减少AgⅡ的生成，减弱AgⅡ所引发的一系列作用；抑制局部RAAS，局部AgⅡ生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压；减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。适应症（1）各型高血压，尤其是肾性高血压；（2）难治性心衰降压特点（1）降压时不伴有心率↑（2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细胞增生肥大（3）不易引起脂质代谢障碍（4）可降低糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤（5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率不良反应1.低血压（2%）：应从小量开始2.刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs↑所致3.高血K+、血管神经性水肿4.肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用5.久用血Zn2+↓：皮疹、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+临床评价：ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量；ACEI与高血压并发脑卒中：对抗A-Ⅱ对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率；ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率；ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗；ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率；ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。（二）血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体拮抗剂(1)血管紧张素Ⅱ受体（AT）分型：研究发现至少有两种受体，AT-1和AT-2。（2）与G蛋白相关的AT-1受体介导AngⅡ的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮释放和影响水盐代谢等作用；（3）AT-2受体功能不清楚。氯沙坦（losartan）为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性；口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时；主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100mg/d。肝功能有损者，剂量减半。可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）返回三、利尿药氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）特点：作用较弱，平均降压10%多数病人在用药后2～3周内见效可用于各型高血压（基础降压药）轻症——单用，中、重症——合用能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病率与死亡率↓小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻机制初期：排Na+、利尿→血容量↓→BP↓长期：1.排Na+↑→动脉壁细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内Ca2+↓2.↓血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性3.诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）缺点1．↓血K+、Na+、Mg2+2．↑血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白3．↑血尿酸4．↑血肾素5．↓糖耐量高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者临床评价：a.利尿降压药降压作用肯定，价廉易得，适合中国国情,可单独用于轻、中度高血压的治疗；b.兼有利尿和扩血管作用的长效降压药吲达帕胺(indapamide,寿比山）已上市c.小剂量使用利尿药，如氢氯噻嗪6.25~12.50mg/次/天，对代谢影响小；d.对少数有可能发生低血钾的患者，可补钾或食用含钾食物；e.对伴有心功能不全、合并水肿的病人尤为合适；f.利尿药与钙拮抗药及β-受体阻断药合用具有协同作。总之，在临床上利尿药只要掌握适当，仍然可以作为第一线降压药。返回四、钙拮抗药机制阻滞L型电压依赖性钙通道→↓胞内Ca2+→舒张小动脉明显抑制血管对NA及血管紧张素Ⅱ的反应性（高血压大鼠）抑制内皮素诱导的肾血管的收缩逆转左心室肥厚硝苯地平可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h降压同时不降低重要器官血流量可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变舒张血管，反射性引起心力↑、心率↑、肾素↑（加用β受体阻断药）适应症轻、中、重度高血压血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大建议使用其缓释剂或控释剂不良反应血管舒张头痛、头晕、脸部潮红心悸，踝部水肿氨氯地平(amlodipine)选择作用于血管口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳合用利尿药、β受体阻断药、ACEI类疗效更好不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂T1/235-50h，qd可持续降压24h其他药物维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索地平返回第三节其他降压药一、交感神经抑制药学习目标：1.熟悉硝普钠的作用、用途、不良反应及用药注意事项2.了解可乐定、利血平、肼屈嗪、二氮嗪的作用和用途其他抗高血压药中枢性交感神经抑制药神经节阻断药去甲肾上腺素能神经末梢抑制药直接扩血管药钾通道开放药其他扩血管药返回一、交感神经抑制药一、中枢性抗高血压药：可乐定（Clonidine）作用：对BP影响：iv，BP先↑（激动外周血管α1R），后↓（抑制中枢）。PO，BP↓中等偏强（治中度高血压），外周阻力↓一般不↓肾血流与肾小球滤过率，心率↓心输出量↓抑制胃肠分泌与运动有镇静、镇痛作用降压机制激动延髓孤束核突触后膜α2受体激动延髓腹外侧吻部的Ⅰ1咪唑啉受体→外周交感张力↓→BP↓促内源性阿片肽释放→镇痛，纳络酮可对抗激动外周交感N突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体→负反馈→NA释放↓适应症：中度高血压，吗啡类的戒毒药不良反应：口干、水钠潴留，合用利尿药可减轻镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛等突然停药→短暂交感功能亢进，出现心悸、血压升高等，故应逐渐减量返回二、神经节阻断药因副作用较多，目前临床上少用。返回三、抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平：抑制NA囊泡摄取降压作用缓慢、温和、持久胍乙啶：抑制NA递质释放作用迅速、强大、持久返回四、直接扩张血管药机制舒张血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP特点反射性兴奋交感N,部分抵消其↓BP，↑心肌耗O2↑肾素常与β受体阻断药及利尿药合用肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）特点中效降压药，适用于中度高血压可诱发心绞痛发作大剂量可导致全身性狼疮样综合征≥400mg/日，发生率10～20%硝普钠（SodiumNitroprusside）硝普钠→NO——→鸟苷酸环化酶→cGMP生成↑→抑制蛋白激酶C（PKC）磷酸化→Ca2+内流↓、Ca2+释放↓→胞浆内Ca2+↓→动脉和静脉均舒张，→BP↓；特点起效快（约1min），作用强短效停药5min内血压回升需ivdrop适应症高血压危象、高血压脑病严重高血压合并心