激素临床应用

激素：不良反应与用药对策•激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用；激素可以减轻许多临床病症，常有“快速起效”的功效。•激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生不熟悉激素的用法。•然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。•临床上不正确或不合理使用激素的现象非常泛滥，尤其是风湿科的病人，不仅给病人身体造成了损害，也给社会带来了负担。•这里从激素的副反应、如何选择激素种类和如何给药等几个方面，来讨论合理使用激素的问题。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•对儿童生长发育和生殖功能的影响•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•临床上造成肾上腺皮质功能损害的原因有两个：–长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型，–不适当的停药方式。•药源性肾上腺皮质功能亢进–表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。•医源性肾上腺皮质功能不全–大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。–连续使用泼尼松（20~30mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。–预防的方法是合理地逐渐撤药或给予一定量的ACTH。激素应用中有许多似是而非的问题，例如：•一位60kg体重需要用泼尼松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？•泼尼松10mgq.d（8Am）与地塞米松1.5mgq.d（8Am）一样吗？•一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8mg，还是用甲基泼尼松龙40mg？•每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？在激素临床应用中，有许许多多的、似是而非的问题。虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素。•当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。•如果该疾病只需要很短疗程的激素，如1~3天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服激素，或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。•但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜，或者可能会需要反复使用激素者，例如支气管哮喘等。•对于这些长疗程的激素使用者，或可能反复使用激素者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。•否则，不但造成日后激素减药和停药困难。•而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。选用哪一种激素？•激素类药物按其作用时间的长短分为：–短效激素：可的松、氢化可的松–中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙–长效激素：地塞米松、倍他米松–改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等–复方制剂：泰必治•长效激素：抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。•中效激素：治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙，而不是地塞米松。•短效激素：虽然（可的松、氢化可的松等）对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。•如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用呢？•首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜0~2点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。•因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。•每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。•如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服激素。•如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服激素，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服中效激素。•将两日的剂量泼合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。•因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服中效激素不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素，不应该选用长效激素，更不应该使用“超长效”激素！临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。•康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。•由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力，但这是错误的治疗。•因为，在其药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。•但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射1～2次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•对儿童生长发育和生殖功能的影响•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常•骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。•但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。•美国风湿病学会建议（2001）•糖皮质激素性骨质疏松预防和治疗原则准备接受糖皮质激素治疗（相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者•改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动•使用活性维生素D并补充钙剂•使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)•改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动•使用活性维生素D并补充钙剂•使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）•检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）•如果BMD不正常（T-评分小于-1）•使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）•如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗•如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD可见，美国风湿病学会是将“活性维生素D＋补充钙剂”作为接受糖皮质激素的患者，防治骨质疏松的首选治疗。应用最广泛的活性维生素D制剂•维生素D制剂(Cacitrio)化学成分：1,25(OH)2D3(1,25-dihydroxyvitaminD3)商品名：罗盖全(0.25ug/粒,瑞士,罗氏)•阿法骨化醇（Alphacalcidol）化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)商品名：阿法D3(0.25ug/粒,昆明贝克诺顿）萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社）霜叶红(0.5ug/粒,上海黄山制药厂）阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒,重庆制药六厂）维生素D制剂•来源：内源性-皮肤（主要）肝脏•靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿生殖系统、肠道、皮肤、肌肉、肿瘤等等。•作用环节：维生素D制剂受体（VDR）维生素D制剂的生理作用•对肠道的作用：•钙结合蛋白(CaBP)：维生素D制剂诱导合成，结合2个钙离子•Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用——促进小肠钙、磷吸收维生素D制剂的生理作用•对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。•近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。维生素D制剂的生理作用•对骨骼的作用：维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解,又能加速骨形成、骨矿化,同时又能调节骨胶原的合成对内分泌腺的作用•甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的合成与释放•垂体•胰腺对蛋白聚糖合成的作用•通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的维生素D制剂可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成对免疫及细胞分化的调节•维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR•维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性对肌肉、神经系统的调节•基因方式：肌母细胞的VDR•非基因方式：在肌细胞膜水平调控•诱导合成神经生长因子——提高肌力，缓解疼痛，增强神经肌肉协调性，防止跌倒。钙、维生素D制剂与骨质疏松•钙：人体最重要的元素骨骼的生长、发育神经介质传递肌肉活动细胞分泌凝血功能钙、维生素D制剂与骨质疏松•钙元素的吸收减少是人体骨骼系统退变的一个因素。•但就大多数骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏松，其根本的发病原因是由于体内激素调节系统紊乱而导致的内分泌代谢异常，这种代谢异常使得骨骼对钙元素的摄取、吸收和利用能力下降而出现病变钙、维生素D制剂与骨质疏松•更令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加钙与维生素D制剂的联合•适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段•机制：肠钙吸收增加—PTH分泌减少促进不全钙化骨的完全钙化维生素D制剂应用可消除高钙所致的副作用•人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D制剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。钙与维生素D制剂的联合•目前的研究证明：适量的钙与维生素D制剂的补充不仅可确实提高骨量，还可有效地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松骨折的发生维生素D制剂与继发性骨质疏松•辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、甲状旁腺、肾及骨骼的作用•免疫系统疾病：免疫功能的调节•肿瘤：细胞分化的调节继发性骨质疏松治疗的前提：原发疾病的控制和治疗激素的不良反应•肾上腺皮质功能的损害•骨质疏松与自发性骨折•对儿童生长发育和生殖功能的影响•诱发和加重感染•诱发和加重溃疡•无菌性骨坏死•行为与精神异常Still病的治疗•传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。•长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。最近目前的研究显示：•尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。•经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still病的治疗方案。尼美舒利与MTX联合治疗成人Still病用药方法：•口服尼美舒利100mg，每12小时1次，对于体温超过39oC的高热者，为防止体温聚降过低，尼美舒利首剂为50mg。•生理盐水40ml+MTX10mg，静脉注射，每周1次，4次后改为口服MTX10mg，每周1次。•尼美舒利和MTX联合治疗2周，体温仍不下降者，加口服泼尼松，每日10mg。•联合治疗持续至症状好转（包括体温正常、多