第23章-作用于血液及造血系统的药物cln

第23章作用于血液及造血系统的药物DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem陈莉娜西安交通大学医学院药理学系西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]中性粒细胞红细胞血小板淋巴细胞全血离心后血浆白细胞和血小板红细胞血细胞血液的组成西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]运输功能：O2、CO2；营养物质、代谢产物维持机体内环境的相对恒定：具有多种缓冲物质，维持酸碱平衡、体温等提供反馈信息，参与体液调节防御和保护功能凝血与生理性止血血液的功能西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]血液系统疾病分类：红细胞疾病：贫血、RBC↑粒细胞疾病：粒缺、类白。单核细胞和巨噬细胞疾病：炎症性组织细胞增多症、恶组等。淋巴细胞和浆细胞疾病：ML、ALL、CLL、MM。造血干细胞疾病：AA、PNH、MDS、ANLL等。脾功能亢进：出血性及血栓性疾病：血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血障碍性疾病、DIC、血栓性疾病。抗贫血药促凝血药抗凝血药西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]病因胶原暴露血管损伤血管收缩组织因子释放出血血流缓慢血管外压力血小板活化血小板+血浆纤维蛋白松软血栓内源性凝血系统(凝血因子)外源性凝血系统(组织因子)凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白牢固血栓止血的过程凝血相Ca2+止血血小板相血管相西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]血液凝血因子常用同义名因子常用同义名因子常用同义名Ⅰ纤维蛋白原Ⅸ血浆凝血致活素成分(PTC)Ⅰ’可溶性纤维蛋白ⅩStuart-Prower因子Ⅰ”难溶性纤维蛋白Ⅺ血浆凝血致活素前质(PTA)Ⅱ凝血酶原Ⅻ接触因子Ⅲ组织凝血致活素ⅩⅢ纤维蛋白稳定因子Ⅳ钙离子(Ca2+)Pre-k前激肽释放酶Ⅴ前加速素Ka激肽释放酶Ⅶ前转变素HMW-k高分子量激肽原Ⅷ抗血友病球蛋白PL血小板磷脂内源性凝血途径外源性凝血途径VPLIIaIXaVIIaII凝血过程共同途径XaPLVIIIHMWKKaXIIXI组织因子IIIVII凝血酶原XIII纤维蛋白稳定因子IIXIXXIIaXIaIX抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)抗凝血系统蛋白C系统组织因子途径抑制物(TFPI)肝素纤溶系统组成：①纤溶酶原（Pg）②组织纤溶酶原激活剂（t-PA）③尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）④纤溶酶相关抑制剂西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]血液流动性bloodfluidity纤溶fibrinolysis凝血coagulation抗血小板药antiplateletdrugs血栓栓塞性疾病thromboembolicdisease促凝血药coagulants出血性疾病hemorrhagicdisease凝血与纤溶(-)(-)凝血↑纤溶↓凝血↓纤溶↑西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]第一节抗凝血药Anticoagulants西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]第一节抗凝血药（Anticoagulants）常用抗凝血药：体内、体外抗凝血药：肝素体内抗凝药：香豆素类体外抗凝药：枸橼酸钠抗血小板药：阿司匹林、双嘧达莫等纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]自猪、牛肺脏中提得,是一直链阴离子粘多糖。分子量大,带大量的负电荷,显强酸性。一、常用抗凝血药——肝素（heparin）精氨酸反应中心赖氨酸肝素丝氨酸活性中心AT-Ⅲ药理作用机制X1000Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]【药理作用】抗凝作用：在体内、体外均有迅速而强大的抗凝作用机理：肝素激活血浆中正常成份抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),通过ATⅢ抑制凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶而发挥效应。抗动脉粥样硬化作用降低血脂保护动脉内皮细胞抑制血管平滑肌细胞增生抗炎作用一、常用抗凝血药——肝素（heparin）西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]【临床应用】血栓栓塞性疾病手术抗凝弥漫性血管内凝血（DIC）治疗烧伤【不良反应】自发性出血发生率5%~6%长期应用可见脱发及骨质疏松偶见哮喘、荨麻疹等过敏反应【禁忌证】一、常用抗凝血药——肝素（heparin）禁用于脏器外伤、伤口出血等出血性疾病。肝、肾功能不良、溃疡病、恶性高血压、脑出血、血友病、血小板减少症、先兆流产及分娩病人均禁用肝素。注射鱼精蛋白对抗（protamine）西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]rin低分子量肝素（LMWH）【作用特点】分子量在4～6.5kDa选择性抗凝血因子Xa活性t1/2比肝素长2～4倍较少诱导血小板减少常用制剂：依诺肝素（enoxaparin）替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin）西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]为一类竞争性拮抗维生素K的口服抗凝血药。香豆素类（coumarin）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）【基本结构】4-羟基香豆素【药动学】华法林口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%～99%t1/2为40小时主要在肝及肾中代谢西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]【作用机制】香豆素类（coumarin）KH2KO羧基化酶COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCHCH2CHH2NCOOH香豆素GluHOOC凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩCO2、O2西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]【药理作用特点】体外无抗凝作用抑制凝血因子的合成抗凝作用出现时间慢,停药后抗凝作用可维持数天【临床应用】防止血栓形成与发展，作用与肝素相同；预防深静脉血栓形成；预防来自心脏的动脉栓塞，如急性心梗【不良反应】自发性出血——应用大剂量VitK对抗华法林可通过胎盘屏障，禁用于妊娠妇女香豆素类（coumarin）西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]【药物相互作用】增强口服抗凝药抗凝作用的药物血浆蛋白结合率高：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等抑制肝药酶：水杨酸盐、甲硝唑、西咪替丁等抑制凝血因子合成及促进凝血因子代谢：阿司匹林、水杨酸类、甲状腺激素等降低体内VitK：广谱抗生素减弱口服抗凝药抗凝作用的药物肝药酶诱导剂：巴比妥类、利福平、灰黄霉素等增加凝血因子合成：VitK香豆素类（coumarin）西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]枸橼酸钠－－体外抗凝剂其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+，使凝血过程受阻。输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml放入100ml血中。西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]二、抗血小板药根据作用机制分类抑制血小板代谢的药物——影响花生四烯酸代谢环氧酶抑制药：阿司匹林TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹啶凝血酶抑制药：阿加曲斑、水蛭素血小板膜糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体阻断药：阿昔单抗西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]5’-AMPPDE(-)ACATP双嘧达莫(+)扩张血管抗血小板聚集血小板聚集收缩血管抑制血小板代谢的药物作用机制阿司匹林(-)利多格雷花生四烯酸环氧酶环内过氧化物PGG2/PGH2TXA2合酶(血小板)PGI2合成酶(血管内皮)PGI2TXA2TXA2受体(-)西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]二、抗血小板药——阿司匹林（aspirin）【临床应用】50～75mg/d预防血栓形成和栓塞性疾病，血栓性静脉炎、急性心肌梗死、脑血栓形成普通外科手术后的病人【不良反应】消化性溃疡及消化道出血【作用机制】不可逆性抑制血小板环氧酶西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]二、抗血小板药——双嘧达莫（dipyridamole）【作用机制】抑制PDE→cAMP↑→抑制血小板聚集；促进PGI2合成，促进其活性；激活腺苷酸环化酶→cAMP↑；轻度抑制血小板环氧酶→TXA2↓【临床应用】用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。【不良反应】头痛、眩晕、轻度胃肠道反应西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]阿加曲斑argatroban利多格雷ridgrel噻氯匹啶ticlopidine二、抗血小板药水蛭素hirudin阿昔单抗abciximab干扰ADP介导的血小板活化不可逆地抑制血小板聚集和粘附疗效优于阿司匹林强大的TXA2合成酶抑制剂和中度的TXA2受体阻断剂不良反应较轻，易耐受。精氨酸衍生物抑制凝血酶的蛋白水解作用，最终抑制纤维蛋白交联并促进纤维蛋白溶解治疗安全范围窄，且过量无对抗药最强的凝血酶特异性抑制剂GPⅡb/Ⅲa受体阻断药抑制血小板聚集作用明显特异性优于阿司匹林。西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]内源性前尿激酶尿激酶组织型纤溶酶原激活剂t-PA纤维蛋白纤溶酶原(Pg)纤溶酶外源性Pg+SK阿尼普酶APSACPg链激酶溶栓药作用机制西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]链激酶(streptokinase，SK)第一代溶栓药C组β-溶血性链球菌产生的蛋白质，有抗原性【药理作用机制】与纤溶酶原结合形成复合物，引起纤溶酶的构型改变，而转化成有活性的SK纤溶酶复合物【不良反应】过敏反应、全身性纤溶反应而出血尿激酶(urokinase,UK)人肾细胞合成，无抗原性直接使纤溶酶原Arg560-Val561断裂成纤溶酶三、溶栓药西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]组织型纤溶酶原激活物第二代溶栓药tissue-typeplasminogenactivator，t-PA【药理作用机制】选择性作用于血栓中的纤维蛋白，改变其构型，易于与纤溶酶原结合，激活纤溶酶；t1/2为5~10min，需连续给药【临床应用】严重心肌梗塞发作和肺栓塞【不良反应】出血阿尼普酶anistreplase，APSAC第三代溶栓药是链激酶与乙酰化纤溶酶原的复合物。三、溶栓药体内缓慢去除乙酰基而生效，发挥作用存在潜伏期；t1/2长，约为90~105min；与链激酶相比，更易进入凝血块中与纤维蛋白结合；具有选择性作用，全身纤溶作用弱。西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email:[e-mail]第二节促凝血药Coagulants凝血因子制剂抗纤维蛋白溶解药促进凝血因子活性的药物西安交通大学医学院药理学系陈莉娜Email