第29章作用于血液及造血器官的药物(11口腔)

1Chapter29作用于血液及造血器官的药物Drugsactingontheblood＆thebloodformingorgans教学目标⒈掌握抗凝血药物（肝素、低分子量肝素、香豆素类），促凝血药（维生素K）的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。⒉熟悉抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B12）的临床应用及影响铁吸收的因素。⒊了解抗血小板药（阿司匹林）、纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶）的作用特点；血容量扩充剂（右旋糖酐）的作用特点和临床应用。4Thenormalbloodflowismaintainedbythreemechanisms:凝血(bloodcoagulation):凝血因子抗凝（anticoagulation）:抗凝血酶Ⅲ纤维蛋白溶解（fibrinolysis）:纤溶酶凝血系统纤溶系统血栓出血1、生理止血系统：（1）血管收缩：（2）血小板激活：（3）凝血因子激活：2、抗凝系统：抗凝血酶Ⅲ，灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa3、纤溶系统：纤溶酶原→纤溶酶纤维蛋白（难溶）→纤维蛋白降解产物（可溶）血管破损处血小板激活释放凝血物质出现纤维蛋白网生理性止血过程1.血管平滑肌收缩2.血小板的黏附和聚集短暂的止血3.激活凝血系统4.纤维蛋白形成有效的止血凝血过程蛋白质有限水解，“瀑布”样的反应链关键环节：凝血酶(Ⅱ)的形成凝血反应终产物：难溶的纤维蛋白多聚体§1抗凝血药Anticoagulants9§1抗凝血药Anticoagulants血液凝固过程主要分为三个阶段：2.凝血酶原(Ⅱ)凝血酶(Ⅱa)3.纤维蛋白原(Ⅰ)纤维蛋白(Ⅰa)1.凝血酶原激活物（Ⅹa、Ⅴa、Ca2+）的形成外源性凝血过程内源性凝血过程Ⅻ─→ⅫaⅪ─→ⅪaⅨ─→ⅨaⅩ─→ⅩaCa2+PLⅧaⅦa←─ⅦⅡ─→Ⅱa(凝血酶)Ca2+PLⅤCa2+PLⅢa纤维蛋白原─→纤维蛋白不可溶Ca2+ⅩⅢa凝血过程:体液中无活性的凝血因子有序的活化ThrombinProthrombin11凝血因子:1.除Ⅳ因子（Ca2+）外都是蛋白质;2.除Ⅲ因子外都在血浆中；3.Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子在肝脏合成，需ViK。13凝血过程演示§1抗凝血药Anticoagulants抗凝血因子的药物：肝素，香豆素类，枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林纤维蛋白溶解药（溶栓药）：尿激酶，链激酶肝素Heparin['hepərin]粘多糖的硫酸酯，呈强酸性。molecularweight:5x103~30x103Da16【Mechanism】(机理)激活抗凝血酶Ⅲ→抑制凝血酶和凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa（1）P.O无效，iv（2）作用快、强、短（3）体内外抗凝（4）不能溶解血栓【Properties】（特点）肝素---抗凝机制肝素＋ATⅢATⅢ凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα抗凝作用激活灭活失活18【Clinicaluses】(用途)1.血栓栓塞性疾病脑栓塞、肺栓塞、深静脉栓塞、急性心梗2.弥散性血管内凝血（DIC）:后期禁用3.防治术后血栓形成心血管手术,外周静脉手术4.体外抗凝：心导管检查,体外循环、血透等多种病因↑凝血反应DIC凝血因子消耗出血纤溶酶原被大量激活纤维蛋白溶解症难以控制的出血Heparin(足量)20【Adversereactions】不良反应1.出血：粘膜出血、关节腔积血等特异性对抗药：鱼精蛋白2.血小板↓【Contraindications】(禁忌症)肝素过敏、出血素质、肝肾功能不全、严重高血压、消化性溃疡、孕妇等低分子量肝素（LMWH）LowMolecularWeightHeparin1、只能与AT-III结合→只灭活Ⅹa。只灭活Xa。2、T½heparin3、应用同heparin，自发性出血不良反应少.肝素与低分子量肝素不同点肝素通过AT-Ⅲ灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa时，必须同时与AT-Ⅲ和这些凝血因子结合。低分子量肝素灭活凝血因子Ⅹa时,仅须与AT-Ⅲ结合。23口服抗凝药Oralanticoagulants双香豆素、华法林（warfarin）【Mechanism】（机理）竞争性对抗VitK的作用→使肝脏仅能合成无凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的前体蛋白质。香豆素类---药理作用抗凝血机制：维生素K竞争性拮抗剂Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氢醌型维生素K环氧型维生素KNADHγ-羧化香豆素类25【Properties】（特点）1.P.O有效2.血浆蛋白结合率高：99%3.抗凝作用慢、弱、久4.仅体内抗凝4.不能溶解血栓26【Clinicaluses】防治血栓栓塞性疾病：房颤、心脏瓣膜病所致血栓、肺栓塞、手术后静脉血栓等。【Adversereactions】出血:颅内出血特异性对抗药:VitK【Contraindications】禁忌症同肝素27【Druginteractions】(药物的相互作用)1.↓VitK：广谱抗生素2.竞争血浆蛋白结合：阿司匹林、保泰松3.肝药酶抑制：丙咪嗪、西米替丁4.肝药酶诱导：巴比妥、苯妥英钠体外抗凝血药--枸橼酸钠体外抗凝，用于体外血液的保存抗凝机制：枸橼酸钠+Ca2+→络合物→血中的Ca2+↓→血凝受阻不良反应：输入含该药的血液过量或过速时→血中的Ca2+↓→低钙性抽搐静注氯化钙或葡萄糖酸钙解救§2纤维蛋白溶解药（溶栓药）1、治疗急性血栓栓塞性疾病。2、对形成已久（超过6小时）并已机化的血栓难以发挥作用。使纤溶酶原转变成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药纤溶系统：纤溶酶原纤溶酶原激活物纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白降解产物（难溶）（可溶）ThrombinProthrombin31§2纤维蛋白溶解药（溶栓药）链激酶（streptokinase,SK）【Mechanism】机理与纤溶酶原结合形成复合物→纤溶酶原转变纤溶酶→溶解纤维蛋白→溶栓【Clinicaluses】临床用途急性血栓栓塞性疾病【Adversereactions】不良反应1.出血：氨甲苯酸对抗2.过敏：换用尿激酶（urokinase,UK）尿激酶（urokinase，UK）药理作用：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶，发挥溶栓作用。临床应用：同SK，用于脑栓塞疗效明显。不良反应–出血治疗同SK。–寒战、发热，但不易引起过敏反应。用途：急性血栓栓塞性疾病，如心梗、肺栓塞、眼底血管栓塞等。不良反应：发热、出血等。链激酶（溶栓酶）(streptokinase,SK)尿激酶(Urokinase,UK)与纤溶酶原结合形成复合物→纤溶酶原转变成纤溶酶直接激活纤溶酶原变为纤溶酶作用机制抗原性有无纤维蛋白溶解药34纤维蛋白溶解抑制药Antifibrinolysin氨甲苯酸氨甲环酸1.（-）纤溶酶原变为纤溶酶→止血2.用于纤维蛋白溶解症所致出血肝、脾、肺、前列腺、肾上腺等手术异常出血。P26735§3抗血小板药Antiplateletagents阿司匹林aspirin【Mechanism】机理(-)环氧酶→（-）血小板TXA2合成【Clinicaluses】心梗(Myocardialinfarction)脑梗死、肺梗死深静脉血栓(venousthrombosis)36血栓栓塞性疾病肝素：heparin香豆素类:warfarin抗血小板药：aspirin纤维蛋白溶解药：SK、UK小结（Summary）不溶栓溶栓特异性解毒药：heparin:鱼精蛋白warfarin:VitKSK、UK:氨甲苯酸肝素与香豆素类特点比较37§4促凝血药Coagulants维生素KVitaminKK1、K2：脂溶性，K1:植物，K2:肠道菌合成K3、K4：水溶性，人工合成【Actions】参与肝脏合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子。38【Uses】VitK缺乏所致出血(1)吸收（absorption）↓：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻(2)合成（synthesis）↓：新生儿出血、长期使用广谱抗生素(3)drugs：香豆素,aspirin39§5抗贫血药Antianemicdrugs贫血Anemia:缺铁性贫血irondeficiencyanemia巨幼红细胞性贫血macrocyticanemia恶性贫血perniciousanemia再生障碍性贫血refractoryanemia40缺铁性贫血：血红素合成减少而形成的一种小细胞低色素性贫血。全球范围内，成年男性10%，女性20%，孕妇40%，儿童50%。41发生机理42铁剂Ironpreparations硫酸亚铁Ferroussulfate【Pharmacokinetics】药动学1.Fe3+须还原为Fe2+才能被吸收;2.胃酸、VitC等还原性物质促进铁的吸收;3.抗酸药(antacids)、四环素妨碍铁的吸收。43【Clinicaluses】铁缺乏吸收↓：胃酸缺乏、慢性腹泻损失↑：慢性失血：痔疮、月经过多、钩虫病、消化性溃疡等需求↑：孕妇、儿童生长期缺铁性贫血44发生机理发生机理45叶酸Folicacid【Action】【Uses】Note:巨幼红细胞性贫血+VB12叶酸→FH2→FH4→传递一碳单位→合成核酸和蛋白质叶酸对抗剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶所致巨幼红细胞性贫血需用甲酰四氢叶酸钙治疗。46维生素B12VitaminB12【Actions】1.促进FH4的循环利用2.参与正常神经髓鞘脂质合成【Clinicaluses】+叶酸1.恶性贫血2.巨幼红细胞性贫血47§7血容量扩充剂Plasmavolumeexpander右旋糖酐Dextran中分子右旋糖酐（Dextran70）低分子右旋糖酐（Dextran40）小分子右旋糖酐（Dextran10）48【Actions】作用1.扩充血容量：↑血浆胶体渗透压中右﹥低右﹥小右2.抑制血小板和红细胞聚集3.抑制凝血因子Ⅱ血栓49【Clinicaluses】用途1.低血容量性休克2.DIC3.血栓栓塞性疾病【Contraindications】出血性疾病、心衰、肺水肿本章学习要点1.治疗各型贫血药物的选择2.维生素K的作用机理(影响哪几个凝血因子？)及应用3.肝素和香豆素类作用特点、机制。三方面比较记忆：①抗凝特点；②抑制哪些凝血因子；③特异性不良反应及其对抗剂。4.肝素、香豆素类、链激酶和尿激酶过量共同的不良反应是什么？如何对抗？应用枸橼酸钠过量应该用什么对抗？51肝素抗凝血作用的主要机制是A.阻碍凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成B.抑制血小板聚集C.增强ATⅢ对凝血因子的灭活作用D.降低血中钙离子浓度E.促进纤维蛋白溶解52具有体内、外抗凝血作用的药物是A.肝素B.阿司匹林C.香豆素类D.链激酶E.右旋糖酐