细胞自噬与代谢

11邓勇2012-08-172目录自噬的概念1自噬的机制与调控23自噬的代谢与疾病3自噬（autophagy）细胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagyrelatedgene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。Part1Part1自噬的概念比利时科学家ChristiandeDuve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而ChristiandeDuve被公以为自噬研讨的鼻祖。ChristiandeDuve也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。Part1Part1自噬的概念1.1细胞内成分的主要降解途径5大自噬（一般）1由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同小自噬2溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。3分子伴侣介导的自噬（CMA）：6Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同7通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性8应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。防御功能在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(housekeeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。控制细胞死亡及癌症当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。Part1Part1自噬的概念1.3细胞自噬的生物学意义9Part1Part1自噬的概念1.4自噬过程自噬的诱导自噬体的形成自噬体的运输、融合自噬体的裂解101.2自噬过程Part1Part1自噬的概念11研究发现已有35种Atg（autophagy-relatedgenes）基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成Part1Part2自噬的分子机制与调控2.1自噬的分子机制Atg基因作用Atg1,Atg13,Atg17丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，TOR激酶等上游信号的调控Atg6,Atg14,Vps15,Vps34脂质激酶，介导囊泡成核Atg2,Atg9,Atg18促进成熟自噬体与Atg蛋白分离后的循环利用Atg8,Atg12构成两种泛素样系统促进囊泡迁移Atg22发挥空泡透酶的作用使自噬降解产生的氨基酸从降解腔隙中释放12Part1Part2自噬的分子机制与调控2.1自噬的分子机制mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展Atg5:决定膜伸展方向LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，判断诱导或抑制Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。PE:磷脂酰乙醇胺13Part1Part2自噬的分子机制与调控2.2自噬的调控依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬PI3K-AKT-mTOR信号通路AMPK-TSC1/2-mTOR信号通路其它的信号通路3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制ClassⅢPI3K的活性抑制自噬。beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成ClassⅢPI3复合物调控自噬。GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬；GDP结合的Gαi3蛋白活化自噬。死亡相关蛋白激酶（death-associatedproteinlinase,DAPK）和DAPK相关蛋白激酶（DAPK-relatedproteinkinase-1,DRP-1）诱导自噬。PKA、casein激酶Ⅱ、MAP激酶、calcium途径也在自噬错综复杂的调控网格中，但其机制还不甚清楚。14Part1Part2自噬的分子机制与调控2.2自噬的调控PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶MAPK：促分裂素原活化蛋白激酶AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶TSC1/2:结节性硬化复合物1/2Rheb:鸟苷三磷酸酶HIFs:缺氧活化因子紫色的线表示对自噬的正调节作用，而黄线则表示负调节作用。许多通路都集中于AMPK-mTORC1轴上。绿线指mTOR-独立的通路。15自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，是真核细胞中广泛存在的降解/再循环系统。在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多Part1Part3自噬的代谢与疾病3.1自噬的代谢功能16Part1Part3自噬的代谢与疾病3.1自噬的代谢功能17Part1Part3自噬的代谢与疾病3.1自噬的代谢功能自噬在成年哺乳动物饥饿时的作用。在肝脏和心脏中的自噬产生脂肪酸和氨基酸，异化分解产生能量。在肝脏中，这些能量驱动着糖原异生和生酮作用的发生。氨基酸是生酮作用和糖原异生的底物，而由脂肪酸生成的乙酰辅酶A只能用作生酮作用。当饥饿持续时，脂肪和肌肉的降解在为肝脏提供底物时起着越来越重要的作用，而肝脏则为大脑提供葡萄糖和酮体。18Part1Part3自噬的代谢与疾病器官自噬的角色疾病通用功能氨基酸；细胞质更新；选择性降解细胞器抑制肿瘤发生大脑防聚集；Parkin-依赖线粒体自噬；调节能量平衡帕金森病；阿尔茨海默氏症肌肉维持肌肉质量平衡肌病；溶酶体聚集胸腺负选择骨髓红细胞生成；造血干细胞平衡骨骼佩吉特病肺调节气道反应囊肿性纤维化心脏应激；年龄相关功能障碍心肌肥厚淋巴系统细胞因子生成调节免疫缺陷肝脏防干细胞降解；糖原异生抗胰蛋白酶缺陷肾脏维持足细胞和肾小管上皮细胞的完整性胰腺防止胰蛋白酶自动激活糖尿病，急性胰腺炎脂肪组织脂肪自噬肥胖肠道维持潘氏细胞功能克罗恩病胚胎早期胚胎发育19与正常组织相比，恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管，导致肿瘤细胞通常生活在营养不良、生长因子缺乏、氧气不足的恶劣环境中。所以，癌症中自噬的作用具有两面性：自噬既能够抑制某些癌变的发生，也能促进某些肿瘤的生长。自噬缺乏导致自噬底物p62积聚，通过NF-κB信号途径诱发肿瘤。自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制，能促进肿瘤细胞的转移Part1Part3自噬的代谢与疾病3.2自噬与肿瘤20Part1Part3自噬的代谢与疾病3.2自噬与肿瘤21总结自噬是细胞代谢的主要贡献者。当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养，而且自噬还在细胞成分更新、组织代谢、正常发育过程中起重要作用。在成体中，自噬可以促进体内的代谢平衡并阻止神经退行性疾病、肿瘤、肌病、病原微生物感染等疾病的发生。随着对自噬研究的深入进行，我们或许可以通过调控自噬，延缓衰老，控制疾病，延长寿命。22