作用和血液及造血系统药

第27章作用于血液及造血器官的药物chapter27Drugsactingonthebloodandtheblood-formingorgans第一节抗凝血药第二节抗血小板药第三节纤溶药第四节止血药第五节抗贫血药第六节血容量扩充药主要内容凝血过程演示一、血液凝固凝血酶原激活物（Ⅹa,Ⅴa,Ca2+）凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨaⅩⅩaⅩIIIⅦaCa2+PF3Ca2+ⅤaPF3Ca2+Ⅷa内源性凝血途径外源性凝血途径二、抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制剂（ATⅢ）肝素蛋白质C三、纤溶系统纤溶系统组成：纤溶酶原，纤溶酶，纤溶酶原激活物和纤溶酶原抑制物。过程：纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白原,纤维蛋白降解物第一节抗凝血药分类：体外抗凝血药：枸橼酸钠肝素体内抗凝血药：双香豆素肝素（抗血栓形成）一、肝素（heparin）[体内过程]1.带大量阴电荷的大分子2.由分子量不均一的组分组成3.口服不吸收，常静脉给药4.肌注可引起局部刺激和出血5.抗凝活性t1/2随给药剂量增加而延长药理作用1.抗凝机制：加强ATⅢ的抗凝活性，加速凝血酶及多种凝血因子（Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa）的灭活。ATⅢ：主要灭活Ⅱa和Xa，也灭活Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、激肽释放酶和纤溶酶等肝素－ATⅢ-IIa复合物Ⅱa++ATⅢ肝素－ATⅢ复合物肝素特点：①口服无效，静脉、皮下给药。②体内、体外均有效。③作用迅速强大。④分子长短影响抗凝血活性。2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管内膜增生5.抑制血小板聚集临床应用1.血栓栓塞性疾病2.弥散性血管内凝血（DIC)3.防治心梗、脑梗及外周静脉术后血栓形成4.体外抗凝不良反应1.自发性出血轻度：停药即可重度：：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.血小板减少症（5%-6%）3.其他如骨质疏松和自发性骨折皮疹和发热等低分子量肝素(LMWH)Lowmolacularweightheparin特点（与普通肝素相比）：1.出血危险减少2.不易引起血小板减少3.t1/2长，给药次数少。二、香豆素类抗凝药coumarins香豆素类双香豆素（dicoumarol)华法林(warfarin）醋硝香豆素（acenocoumarol）作用机制VitK的拮抗剂，竞争性对抗VitK参与的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Xa的生物合成。凝血酶前体凝血酶氢醌型维生素K环氧型维生素Kg-羧化酶维生素K环氧化还原酶香豆素类（－）抗凝特点：①口服有效。②体内有效，体外无效。③起效慢，作用时间长。④血浆蛋白结合率高。临床应用：防治血栓栓塞性疾病优点：口服有效，作用时间长缺点：慢、作用持久，剂量不易控制不良反应1.自发性出血治疗：停药，缓慢注射VitK，严重者输新鲜血。2.胃肠反应、过敏等。第二节抗血小板药一、环氧化酶抑制药阿司匹林aspirin花生四烯酸环内过氧化物TXA2阿司匹林环加氧酶TXA2合成酶PGI2（－）利多格雷（ridogrel)1.抑制TXA2合成酶作用强，阻断TXA2受体作用中等2.对血小板血栓和冠脉血栓作用强于阿司匹林和水蛭素。3.不良反应轻。双嘧达莫（潘生丁）dipyridamol机制1.增加血小板内cAMP浓度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再摄取4.轻度抑制血小板环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶双嘧达莫（－）PGI2花生四烯酸PG过氧化物TXA2ATPcAMP5’-AMP腺苷酸环化酶双嘧达莫（－）（＋）（＋）噻氯匹啶（ticlopidine)抑制各种原因引起的血小板聚集，强效的血小板抑制剂机制：干扰血小板膜受体与纤维蛋白原的结合。预防脑中风，疗效优于阿司匹林第三节纤溶药(fibrinolytics)链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）阿尼普酶（anistreplase）纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白溶解产物t-PA，SK,UK（＋）纤溶系统的激活与抑制示意图纤维蛋白原纤维蛋白降解产物降解产物纤溶酶纤溶酶原SK链激酶（SK）作用机制：临床应用：治疗血栓栓塞性疾病：对新形成的血栓疗效好，对形成已久的血栓疗效差。不良反应：1.出血，注射对羧基苄胺对抗。2.过敏。尿激酶（UK）1.抗凝作用机制：直接激活纤溶酶原→纤溶酶。2.无抗原性,过敏反应发生率链激酶3.价格高，用于对SK过敏者。组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator)机制：促进纤溶酶原→纤溶酶→抗凝血。对血栓部位有选择性，出血发生率相对较少。第四节止血药VitK抗纤维蛋白溶解剂：氨甲苯酸（aminomethylbenzoic,PAMBA)氨甲环酸（tramexamicacid,AMCHA)维生素K药理作用：作为羧化酶的辅酶在肝脏内参与因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成使之具有活性与Ca2+结合，再连接磷脂发挥正常凝血作用。临床应用1.凝血酶原过低所致出血2.对抗抗凝药（香豆素类）所致出血3.预防长期使用广谱抗生素所致维生素K缺乏患者不良反应1.K1静注过快：出现面部潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等2.大剂量K3：对新生儿、早产儿发生溶贫及高胆红素血症、黄疸纤溶抑制药氨甲苯酸、氨甲环酸1.竞争抑制纤溶酶原激活因子。2.用于纤溶亢进引起出血。3.过量可致血栓形成。第五节抗贫血药缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血溶血性贫血贫血类型铁剂(ironpreparations)来源：外源性铁：植物如海带、木耳、香菇、豆类动物如瘦肉、蛋、肝内源性铁：衰老和破坏的红细胞体内过程：吸收部位：以Fe2+在十二指肠和空肠上段。促进吸收胃酸、VitC、还原性物质妨碍吸收胃酸缺乏、抗酸药高磷、高钙、鞣酸四环素转运：需转铁蛋白，与转铁蛋白受体结合后进入胞内人类通过调节转铁蛋白受体和铁蛋白的表达控制铁的吸收排泄：脱落肠粘膜细胞、胆汁、尿液、汗液作用：构成血红蛋白、肌红蛋白、一些酶的重要成分临床应用：治疗缺铁性贫血注意：待Hb正常后再半量服2-3月硫酸亚铁枸橼酸铁铵右旋糖酐铁常用药物不良反应：1.胃肠道刺激症口服铁剂2.便秘3.急性中毒（1g/次以上）坏死性肠炎处理：磷酸盐、碳酸盐溶液洗胃，去铁铵解毒叶酸（folicacid）药理作用:体内转化为四氢叶酸后,与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位,参与多种生化代谢。叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血.●机体需要量增加:妊娠、婴儿期、小儿偏食、蒸煮不当→可引起叶酸大量破坏。●长期应用叶酸对抗剂：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶缺乏原因临床应用1、各种原因引起的巨幼贫辅以VitB12。2、抗叶酸药所致巨幼贫用甲酰四氢叶酸钙3、恶性贫血叶酸只能纠正血象，主用B12。VitB12体内过程：VitB12与“内因子”结合，在空肠吸收。缺乏的原因：1、需要量增加2、吸收障碍“内因子”缺乏引起恶性贫血[药理作用]1、参与叶酸的循环利用2、参与神经髓鞘脂质的合成缺乏时出现：1、巨幼红细胞的贫血2、神经损害的症状5-甲基四氢叶酸四氢叶酸维生素B12甲基维生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA脱氧腺苷B12琥珀酰CoA进入正常的三羧酸循环，若维生素B12缺乏甲基丙二酰CoA积聚，导致脂肪酸的异常合成，影响神经髓鞘脂质的合成，出现神经症状。临床应用1.恶性贫血及其他巨幼贫，与叶酸合用2.神经系统疾病、肝病等辅助治疗第六节造血生长因子红细胞生成素（erythropoietin,EPO）粒细胞集落刺激因子（G-CSF，granulocytecolonystimulating)粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,granulocytemacrophagecolonystimulating)红细胞生成素（EPO）1.增加红细胞和血红蛋白2.对多种原因引起的贫血有效3.主要不良反应：与红细胞快速增加血粘滞度增高有关的高血压，血凝增强等。粒细胞集落刺激因子临床药物：非格司亭1.增加中性粒细胞数并增强其功能2.用于骨髓移植及肿瘤化疗后严重中3.粒细胞缺乏症。4.可致轻、中度骨痛，静脉炎等。粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子临床药物：沙格司亭1.增加粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等2.用于骨髓移植、肿瘤化疗等3.少数人引起流感样症状第七节血容量扩充剂要求：能维持血浆胶体渗透压排泄慢无毒、无抗原性右旋糖苷（dextran）小分子右旋糖酐（10，000）低分子右旋糖酐（40，000）中分子右旋糖酐（70，000）药理作用1．扩充血容量，维持血压。2．抗凝作用：3．渗透性利尿作用。