24篇-影响血液和造血系统的药物

第二十四章影响血液和造血系统的药物Chapter24DrugsAffectingBloodandHematopoieticSystem11．抗凝药2．抗血小板药3．纤维蛋白溶解药4.促凝血药1.抗贫血药2.促白细胞增生药3.扩充血容量的药物2抗凝---促凝血液组成成分&血容量XXa2+VCaPF3IIIIaIIa可溶性凝血机制血小板花生四烯酸纤溶系统内源性凝血系统HMWKXIIXIIaHMWKXIXIaIXIXaVIIaVII外源性凝血系统ⅢCaPF3VIII2+Ca2+PrekallikreinPKkallikrein血液凝固Ia难溶性XIII2+CaXIIIa纤溶酶原(+)纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原纤溶酶原激活因子(t-pA、u-PA)纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物(+)(+)(+)纤维蛋白溶解机制JayMclean，1916JohnHopkinsUniversity肝素heparinOOOOOOOOOOOOOOOOOHOHOHOHOHOHOHCOOCOOCOOCOOOSO3OSO3OSO3OSO3OHNHSO3NHAcOHNHSO3OSO3NHSO3OSO3OSO3ABCDE肝素与AT-III结合的五糖序列A、C、E:葡萄糖胺B:葡萄糖醛酸D:艾杜糖醛酸AT-III：抗凝血酶III（antithrombinⅢ，AT-III）一.凝血酶间接抑制药第一节抗凝血药粘多糖硫酸酯[药理作用]1.抗凝作用3.抗动脉粥样硬化作用4.抗炎作用5.其它作用抑制血细胞和血管内皮细胞的相互作用抑制特殊化学诱导剂引起的白细胞游走抑制白细胞肝素酶抑制白细胞向炎症部位的趋化性抑制免疫反应和非免疫反应对淋巴细胞的激活作用抑制单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附增强AT-Ⅲ活性；激活肝素辅助因子Ⅱ（heparincofactor,HCⅡ）；2.抗血栓形成丝（Ⅻa,Ⅺa,Ⅸa,Ⅹa,Ⅱa,Ⅶa）肝素抗凝血作用机制精AT-III赖肝素精肝素AT-III赖凝血因子丝精AT-III赖凝血因子丝精AT-III赖肝素网状内皮系统[临床应用]1.血栓栓塞性疾病2.早期弥慢性血管内凝血（DIC）3.心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等体外抗凝硫酸鱼精蛋白[不良反应]1.自发生出血2.肝素引起的血小板减少症（Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT）3.过敏反应4.骨质疏松goI型(非免疫反应):肝素分子上的阴电荷和血小板结合后，导致血小板被激活和消耗；II型(免疫反应):肝素引起的血小板减少症（Heparin-inducedThrombocytopenia，HIT）肝素/PF4复合物肝素IgGPF4肝素/PF4/IgG复合物血管内皮表面的氨基葡萄糖分子结合血管内皮广泛损伤内凝血系统血栓肝素诱发的血小板减少及血栓症（HITTS）激活血小板[禁忌症]对肝素过敏，有出血倾向，血友病，血小板机能不全和血小板减少，紫癜，严重高血压，细菌性心内膜炎，肝肾功能不全，溃疡病，颅内出血，活动性肺结核，孕妇先兆流产，内脏肿瘤，外伤及手术后等。低分子量肝素LowMolecular-WeightHeparinLMWH制剂：替地肝素tedelparin、依诺肝素enoxaparin等[作用特点]1.抗栓作用大于抗凝作用；2.抗凝作用强于普通肝素；3.不易引起自发性出血；4.过敏反应比肝素少,不引起骨质疏松；5.分子量小，不易被单核-巨噬细胞吞噬，半衰期长t1/220hr二.凝血酶直接抑制剂凝血酶直接抑制剂一价抑制剂（univalent）：阿加曲班（argatroban）二价抑制剂（bivalent）：水蛭素（hirudin）双功能凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂作用部位阿加曲班水蛭素基因重组水蛭素在相同的抗凝水平，阿加曲班抗栓的作用更强；水蛭素有抗原性，可以产生抗体，主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量。阿加曲班无免疫原性，在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量；阿加曲班安全性及安全有效范围比水蛭素宽；直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物，需监测APTT。阿加曲班与水蛭素作用比较重组水蛭素是目前所知的最强的凝血酶特异性抑制剂。阻断纤维蛋白原转化为纤维蛋白凝块；对激活凝血酶的因子V,VIII,XII,以及凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用，具有强大持久的抗血栓作用。香豆素类Coumarin（口服抗凝血药）OOHOOOHOOOCH2OHOOHOCH2CHCH3CONO24-羟基香豆素双香豆素OOHOCH2CHCH3CO华法林醋硝香豆素三．维生素K拮抗药竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II,VII,IX,X前体的功能活性IIa、VIIa、IXa、XaCO2O2氢醌型VitK环氧化型VitKVitK环氧化物还原酶羧化酶II、VII、IX、XOHOHCH3ROOOCH3RCOOHCH2CH2OOCCOOCHCH2香豆素类药XOOHOCH2CHCH3CO华法林Ca2+[临床应用]主要用于防治血栓性疾病特点：起效慢作用维持时间长①停药②iv维生素K1③补充凝血因子[体内过程][不良反应及禁忌症]2.皮肤和软组织坏死3.致畸4.反跳性高凝状态5.禁忌症同肝素1.自发性出血[药物相互作用]1.能干扰VitK生物转化的因素（食物、药物），加强香豆类抗凝血作用;2.与香豆类竞争血浆蛋白结合率的药物，加强香豆素类抗凝血作用;3.肝药酶抑制剂，加强香豆素类抗凝血作用;4.血小板抑制剂，加强香豆素类抗凝血作用;5.肝药酶诱导剂，降低香豆素类抗凝血作用;6.口服避孕药，降低香豆素类抗凝血作用。第二节抗血小板药antiplateletdrugs抗栓药antithromboticdrugs根据药物作用机制可以分为：1.血小板代谢酶抑制剂：环氧酶抑制剂：阿司匹林血栓素A2（TXA2)合成酶抑制剂：利多格雷前列腺素类：依前列醇磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫2.血小板活化抑制剂：噻氯匹定3.血小板膜糖蛋白受体（GPⅡb/Ⅲa受体）阻断药；1.抑制血小板花生四烯酸代谢的药物血小板膜磷脂花生四烯酸AAPGG2PGH2TxA2+R血小板聚集血栓PDEsCOX1TxA2合成酶阿司匹林aspirin伐哌前列素vapiprost利多格雷ridogrel匹可托胺picotamide达唑氧苯dazoxibenACATPcAMP5’-AMPPLA2(-)双密达莫dipyridamole（潘生丁persantin）(-)依前列醇(epoprostenol,PGI2)(+)Ⅱa水蛭素2.阻碍ADP介导的血小板活化的药物血管内皮损伤损伤部分ADP血小板激活血小板聚集GpIIb/IIIa-R低亲和力部位高亲和力部位噻氯匹啶ticlopidine氯吡格雷clopidogrel3.血小板膜糖蛋白受体（GpIIb/IIIareceptor)阻断药阿昔单抗AbciximabGpⅡb/Ⅲa－R阻断药作用特点的比较阿昔单抗依替巴肽替罗非班AbciximabEptifibatideTirofiban化学性质单克隆抗体环肽模拟肽受体亲和力高高中作用可逆性不可逆可逆可逆作用时间14d4～8h4～6h半衰期30min2h2.5h消除酶解肾酶解、肾剂量调节按体重体重及肾功能体重及肾功能纤溶酶原(+)纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原纤溶酶原激活因子(t-pA、u-PA)纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物凝血酶(+)(+)链激酶-纤溶酶原复合物尿激酶纤溶蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位(+)第三节纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药fibrinolyticdrugs，溶栓药thrombolyticdrugs理想的溶栓药应具备的特性：1．能静脉给药；2．在血液循环中保持时间长；3．酶的催化活性强；4．对血凝块有选择性的纤溶作用，但不会激活血浆中的纤溶系统。链激酶streptokinase，SK尿激酶urokinase，UK第一代溶栓药第二代溶栓药组织纤溶酶原激活因子tissueplasminogenactivator，t-PA单链尿激酶型纤溶酶激活因子singlechainurokinase-typeplasminogenactivator，scu-PA茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，(又称阿尼普酶anistreplase)anisoylatedplasminogenstrepkinaseactitvtorcomplex，APSAC第三代溶栓药葡激酶staphylokinase，SAK雷特普酶reteplase第四节促凝血药Coagalants又称止血药1.促进凝血因子活性的药物维生素KVitamineKK1植物性食物K2细菌代谢产物K3人工合成K4人工合成脂溶性水溶性[体内过程]K1、K2K3、K4吸收部位由空肠经淋巴吸收小肠、大肠粘膜吸收潴留部位肝脏血液排出原型经胆汁尿排出制剂注射制剂口服制剂COOHCH2CH2OHCH3ROHOOCCOOCHCH2_OOOCH3CH3因子II的前体因子IIaCO2O2氢醌型VitKVitK的环氧化物-NAD+NADH[药理作用]促凝血参与肝脏内凝血因子II、VII、IX、X、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的合成[临床应用]1.VitK缺乏引起的出血；2.拮抗水杨酸类、香豆素类药物导致的出血。[不良反应]1.快速静脉注射K1可产生面部潮红,出汗,血压下降,甚至虚脱；2.K3,k4常致胃肠道反应；3.大剂量K3可致新生儿,早产儿溶血性贫血；4.可诱发缺乏红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的患者出现急性溶血性贫血。2.凝血因子制剂(血浆制剂)血浆冷沉淀剂因子VIII浓缩剂（抗血友病球蛋白globulinantihemophilia）因子IX浓缩剂（凝血酶原复合物prothrombincomplex）醋酸去氨加压素凝血酶3.抗纤维蛋白溶解的药物（抗纤溶药antifibrinolysin）氨甲苯酸P-aminomethylbenzoicacidPAMBA（对羧基苄胺）氨甲环酸tranexamicacidAMCHA（凝血酸）纤溶酶原(+)纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原组织型纤溶酶原激活因子(t-pA)纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物凝血酶纤溶蛋白溶解系统激活因子及药物作用部位(+)(-)氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸(-)低剂量：高剂量：第五节抗贫血药Agentsusedinanemia贫血:外周血中单位容积内血红蛋白含量(Hb)、红细胞计数（RBC）和（或）红细胞比容（Hct）低于同年龄、同性别、同地区的正常人最低值。红细胞数(RBC)血红蛋白(Hb)成年男性（4.0~5.5)×1012/L120~160g/L成年女性（3.5~5.0)×1012/L110~150g/L新生儿（6.0~7.0)×1012/L170~200g/L红细胞比容（hematocrit,Hct）：是指抗凝全血经离心沉淀后，测得下沉的红细胞在全血中所占容积的百分比值。参考值：男性42%～49%女性37%～48%红细胞、血红蛋白正常值贫血种类：1.根据红细胞的形态特点分类；2.根据病因和发病机制分类。缺铁性贫血（小细胞性贫血）巨幼红细胞贫血（大细胞性贫血）缺铁性贫血irondeficiencyanemia，IDA体内贮存铁耗尽irondepletion，ID缺铁性红细胞生成irondeficienterythropoiesis，IDE体内缺铁的发展过程铁缺乏性疾病治疗铁缺乏症措施:补充铁的来源血红素铁非血红素铁[不良反应]1.胃肠刺激症状2.便秘3.铁剂中毒去铁胺1.铁制剂巨幼红细胞贫血（megaloblasticanaemia）由于叶酸和（或）维生素B12缺乏导致DNA合成障碍所引起的一组贫血。四氢叶酸叶酸作用示意图甘氨酸丝氨酸5，10甲烯四氢叶酸二氢叶酸dUMPdTMPNADPNADPH+H+5--甲基四氢叶酸维生素B12甲基维生素B12甲硫氨酸同型半胱氨酸丝氨酸转