第29章-作用于血液和造血器官的药物

第二十九章作用于血液及造血器官的药物第一节抗凝血药1)凝血酶间接抑制剂：肝素2)凝血酶抑制剂：香豆素类3)体外抗凝血药：枸橼酸钠第二节纤维蛋白溶解药：链/尿激酶/t-PA第三节抗血小板药：阿司匹林、潘生丁第四节促凝血药：1.促凝血因子生成药维生素K2.纤维蛋白溶解抑制药氨甲环酸氨甲苯酸第五节抗贫血药及造血细胞生长因子第六节血容量扩充剂内源性通路外源性通路Ⅸ组织损伤ⅢⅦaCa2+PLⅨaⅧaCa2+PL共同通路Ⅱ（凝血酶原）ⅡaⅩⅩaⅤaCa2+PLⅩⅠ（纤维蛋白原）Ⅰa胶原异物ⅫⅫaKaPre-KHMWKⅪaⅪ注:HMWK：高分子激肽原Ka：激肽释放酶TPL：组织凝血活素PL或PF3：血小板磷脂按瀑布学说，血液凝固有3条通路第一节抗凝血药新药如何开发Ⅶ一、凝血酶间接抑制剂：肝素（heparin）•是一种粘多糖硫酸酯。•分子量为5000～30000Da。•带大量负电核，呈强酸性。•ADME：po无效/避免im/宜iv•60%粘附于血管内皮最初来源于肝，1916年，Macklean发现化学性质：目前从猪小肠和牛肺中提取而得药理作用及机制1.体内外均有迅速而强大抗凝作用（维持4h）机制：AT-Ⅲ是Ⅱ及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂，肝素可加速这一反应达千倍以上。药理作用2.其他作用促血管内皮细胞释放脂蛋白酯酶，水解VLDL而调节血脂；抗血小板聚集；抗血管内膜增生；抗炎；临床应用1.血栓栓塞性疾病：如深V血栓/肺/脑栓塞/心肌梗塞/周围A栓塞，防止血栓的形成。2.DIC早期：3.防治心肌/脑梗死/心血管手术及外周静脉术后血栓形成4.体外抗凝：心导管/体外循环/血液透析A切开取栓术被球囊导管取栓术(创伤小)取代不良反应1.自发性出血(粘膜/颅内出血/关节腔积血等)–测凝血酶原（PT）时间（12-16min）–处理：停药，缓慢iv鱼精蛋白(正/碱)2.一过性(暂时)血小板减少症3.其它：过敏反应(荨麻疹、哮喘、发热)。久用致骨质疏松和骨折，孕妇发生早产及死胎中医称为白睛溢血球结膜下出血禁忌症•肝肾功能不全•出血倾向•溃疡病•血小板减少症•严重高血压•孕妇及产后等肝素，LMWH的作用机制A.Heparin通过戊多糖结合到抗凝血酶-诱导抗凝血酶活性中心构象改变-加速与factorXa的相互作用.为加强凝血酶的抑制，heparin必须同时与抗凝血酶和凝血酶同时结合。B.LMWH有更强的增强factorXa抑制的能力，通过抗凝血酶作用（不是凝血酶，原因：太短）(meanmolecularweight4,500-5,000Da)低分子量肝素药理作用选择性抗Ⅹa活性，而对Ⅱ因子等影响小，故保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。低分子量肝素T1/2长，iv维持12h，ih只需Qd或Bid抗凝剂量易掌握，个体差异小一般不需要检测抗凝活性可用于门诊临床：防止术后血栓形成常用伊诺肝素/替地肝素/洛莫肝素等低分子量肝素•出血反应少-抗Ⅹa活性高有关•个体差异小•较少引起血小板减少•作用时间长•在临床应用中有替代普通肝素的趋势二、凝血酶抑制剂：香豆素类Po后发挥抗凝作，故称po抗凝药。•常见药物：–双香豆素（dicoumarol）–华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）–醋硝香豆素（acenocoumarol新抗凝）香豆素类的药理作用•抗凝机制（是维生素K拮抗剂）VitK抗凝机制Ⅸ组织损伤ⅢⅦaCa2+PLⅨaⅧaCa2+PLⅡ（凝血酶原）ⅡaⅩⅩaⅤaCa2+PLⅩⅠ（纤维蛋白原）Ⅰa胶原异物ⅫⅫaKaPre-KHMWKⅪaⅪⅦ药理作用及机制肝素华法林血液一旦流出体外，Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ已活化。停药后需新合成Ⅱ/Ⅶ/Ⅸ/Ⅹ恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失，故维持3-4天。抗凝血作用特点：1.无体外抗凝作用2.仅体内抗凝，且起效慢，维持T长体内需待原有Ⅱa/Ⅶa/Ⅸa/Ⅹa(T1/2为6-50h)耗竭后才起效，故po后12-24h起效。临床应用1.防治血栓栓塞性疾病：如房颤/心瓣膜病所致栓塞是华的常规应用；2.心瓣膜修补术或人工瓣膜置换者3.下肢深V血栓和肺栓塞——先用肝素再用华法林维持治疗的序贯疗法寿命15-20年/抗凝3-6m生物瓣寿命长/但需终生抗凝机械瓣不良反应1.过量→自发性出血(最严重--颅内出血)–处理：停药+大量VitK对抗；必要时应输血–预防：监测凝血酶原T，控制在25-30s(正常12s)2.罕见华法林皮肤坏死：•胎儿畸形：透过胎盘屏障→致死性胎儿出血•禁忌症：同肝素加强本药作用：–食物中VitK↓或用广谱抗生素→体内VitK↓–阿司匹林等抑制plt–竞争与血浆蛋白结合：羟基保泰松、甲磺丁脲等–药酶抑制剂：甲硝唑、西咪替丁、异烟肼减弱本药作用：–药酶诱导剂：巴比妥类、苯妥英钠、利福平香豆素类的药物相互作用肝素与香豆素类的比较肝素香豆素类机制提高ATⅢ-活性千倍Vit-K拮抗剂抗凝体内外体内起效IV:立即Po:10h起效/1-2d达峰维持3-4h3-5d解药鱼精蛋白（+）Vit-K临床血栓栓塞性疾病/DIC/防术后血栓形成/体外抗凝血栓栓塞性疾病/不反出血/过敏/plt减少症出血/皮肤坏死三、枸橼酸钠为体外抗凝血药枸橼酸根离子能与血中Ca2+络合成可溶性难解离的枸橼酸钙，使血中Ca2+浓度↓而抗凝。用于贮存和输血时抗凝(输入过快可致低血钙)第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药纤维蛋白溶解药可使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而溶解血栓，故又称血栓溶解药（溶栓药）。一、纤维蛋白溶解药纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物凝血酶纤溶酶氨甲苯酸氨甲环酸阿尼普酶乙酰基UK-尿激酶SK-链激酶Kat-PA纤维蛋白溶解系统及溶栓药作用机制+++++-+一、纤维蛋白溶解药代药来源机制T1/2选择性临床应用不良反应第一代链激(SK)链球菌/基重(现)间接激活纤溶酶原低心梗早期血栓栓塞(iv)出血/过敏尿激(UK)人尿直接激活纤溶酶原16m出血二阿替/西/那基重激内源性纤溶酶原5m高出血少三瑞替普酶基重-14m心梗早期少溶栓药与纤溶酶原形成复合物--血栓形成不超过6h血栓形成＜6h(对已机化的血栓无效)氨甲苯酸解救溶解血栓纤维蛋白，也溶解血浆纤维蛋白原重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)第三代溶栓药瑞替普酶(reteplase)特点：1.溶栓效果好2.起效快3.生产成本低4.给药方便：不需按体重调整给药剂量。临床：急性心梗者alteplase二、纤维蛋白溶解抑制药药理作用竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白或纤维蛋白原的溶解，产生止血作用。氨甲苯酸（止血芳酸，PAMBA）氨甲环酸（凝血酸，AMCA）胃肠反应或颅内出血纤溶酶原纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物凝血酶纤溶酶氨甲苯酸氨甲环酸阿尼普酶乙酰基UK-尿激酶SK-链激酶Kat-PA纤维蛋白溶解系统及抗纤维蛋白溶解药作用机制+++++-+临床应用1.纤溶系统亢进引起的出血：如产后出血、肺肝胰/前列腺/肾上腺/甲状腺等手术后出血。2.链激酶和尿激酶过量所致的出血不良反应过量可形成血栓，并可能诱发心肌梗死。注：对癌症/创伤出血无效纤溶酶原组织激活物以子宫含量最高，当组织受损时释放入血。二、纤维蛋白溶解抑制药第三节抗血小板药一、抑制血小板花生四烯酸代谢的药二、增加血小板内c-AMP的药：三、抑制ADP活化血小板药：四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药2020/3/3一、抑制血小板花生四烯酸代谢的药小剂量(40mg/d)使COX-1活性中心丝氨酸乙酰化失活，不可逆抑制血小板COX-1，抑制花生四烯酸转化为PGG2和PGH2，从而减少血小板中TXA2合成，从而抗血栓形成。（一）环氧酶抑制剂：阿司匹林血小板内存在COX-1和TXA2合酶，能催化生成PGG2和PGH2，进而合成TXA2。血小板聚集膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶PGG2,PGH2TXA2合成酶(血小板)TXA2（AC）ATPcAMP磷酸二脂酶PGI2PGI2合成酶(内皮)↑（-）↓（+）（+）（-）抗血栓形成机制图利多格雷（-）5’AMP（-）阿司匹林(二)TXA2合酶抑制剂2020/3/3阿司匹林临床应用1)预防稳定性心绞痛/心梗/脑梗/脑卒中发作2)预防瓣膜修补术/冠脉搭桥术后血栓形成：3)冠状动脉粥样硬化(心绞痛/心梗/缺血性脑病)4)降低心脏/脑缺血者死亡率（推荐剂量：50mg/天/次or100mg/隔天一次）潘生丁二、增加血小板内c-AMP的药：抗血栓作用机制：1.血小板磷酸二酯酶，使cAMP降解2.激活腺苷环化酶，使cAMP3.增强血管内皮细胞PGI2生成和活性4.轻度抑制血小板环氧化酶，使TXA2合成减少血小板聚集膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环氧化酶PGG2,PGH2TXA2合成酶(血小板)TXA2（AC）ATPcAMP磷酸二脂酶PGI2PGI2合成酶(内皮)↑（-）↓（+）（+）（-）阿司匹林/利多格雷/双嘧达莫抗血栓作用机制利多格雷（-）5’AMP双嘧达莫（+）（-）（+）（-）双嘧达莫（-）阿司匹林1.防止血栓栓塞性疾病/缺血性心脏病/脑卒中发作2.防止心脏瓣膜置换术后血栓形成不良反应：1.消化道反应2.血管扩张引起的血压下降/头痛/眩晕/潮红临床用途：抗血栓形成机制：选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆抑制血小板粘附和聚集。临床应用：预防脑卒中/心肌梗死/外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应：腹泻/骨髓抑制与噻氯匹定比，氯吡格雷作用较强，不良反少三、抑制ADP活化血小板药：四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药ADP/凝血酶/TXA2等血小板聚集诱导药引起血小板聚集最终共同通路都是暴露血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体，然后与纤维酶原等配体联结后产生的。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂(阿昔单抗)阻碍血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。用于心肌梗死溶栓治疗时防止血管再闭塞。相继开发出注射用替罗非班和口服的西拉非班等。（一）脂溶性K1——植物如苜蓿中K2——肠道细菌合成（二）水溶性K3/K4——人工合成第四节促凝血药--维生素K自然界中广泛存在药理作用若维K缺乏，则Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ只停留于无活性状态，使凝血酶原T延长，致出血。维K作为γ-羧化酶辅酶参与Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化临床应用维K缺乏所致的出血吸收障碍：--梗阻性黄疸/胆瘘/慢性腹泻者合成障碍：--早产儿/新生儿出血/长期用广谱抗生素者--香豆素类（灭鼠药）/水杨酸钠所致Ⅱ过低的出血３个月内单纯母乳喂养而母亲不吃蔬菜的小儿分娩前12h维K1溶液(5mg/im或iv)不良反应1.K1→iv过快可致颜面潮红/BP↓/虚脱，最好im2.K3/K4→胃反/溶血性贫血/高胆红素血症/黄疸3.红细胞缺乏G6PD的特异质者→溶血性贫血注：妊娠妇女应该用K几？二、其他促凝血药从牛/猪血中提取的无菌冻干品。使纤维蛋白原变成纤维蛋白而止血促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合用于止血困难止血可缩短穿刺部位出血时间局部止血（稀释后喷雾或敷于表面）凝血酶（thrombin）：三、促血小板生成药—酚磺乙胺(etamsylate)作用机制1.↑血小板生成，使其黏附和聚集能力↑2.↓毛细血管通透性临床应用1.预防术后及内脏出血：脑胃眼底鼻牙龈出血作用迅（iv1h达峰，po稍慢）2.血小板减少性紫癜3.对严重出血无效：较弱不良反应：少见第五节抗贫血药及造血细胞生长因子贫血•缺铁性贫血补充铁剂治疗•巨幼红细胞性贫血叶酸和维生素B12•再生障碍性贫血雄激素、EPO（再障是因骨髓造血组织，致周围血全血细胞↓，临床表现严重贫血、出血和感染）铁剂（iron）•需要量：成人需铁1mg/d，一般饮食足够•缺铁见于：–急、慢性失血–需要量超过摄入量(妊娠，儿童)–胃肠吸收不良因代谢后释放的铁仍可被利用1.吸收部位：十二指肠和空肠上段2.吸收方式：Fe3+必须转为Fe2+吸收↑吸收↓吸收胃酸胃酸↓VitC