达比加群临床应用建议

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理333左颈总动脉右颈总动脉血栓堵塞大脑血流栓子血栓（血凝块）左心房）右颈内动脉影响大脑血供房颤相关卒中的病理机制1、房颤相关缺血性卒中的特点•(大)栓子堵塞了较大的脑动脉→→栓塞面积更大•房颤相关缺血性卒中的患者年龄更大，合并疾病更多•突然栓塞→→无法形成侧枝循环致死率高致残率高复发率高5551.00.80.60.40.200100200300400卒中发生后时间（天）累积的卒中复发率未控制的房颤已控制的房颤*无房颤HR=4.70(2.96–7.46)HR=2.38(1.39–4.08)HR=1.00n=1432例缺血性卒中患者组间比较：P=0.000*已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。2.XuG,etal.CerebrovascDis2007;23:117–1203.7倍1.4倍南京卒中登记项目未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍666房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%McGrathER,etal.Neurology.2013;81(9):825-32.*严重残疾：mRankin评分为4–5分32.926.52025303540伴房颤无房颤严重残疾*的患者比例(%)(n=2754)74%(n=7774)(n=2754)OR:1.7495%CI1.57–1.9377722.337.110.219.501020304030天1年死亡率(%)随访时间房颤患者非房颤患者P0.0001P0.0001(n=2,185)(n=10,501)房颤相关卒中的致死率较非房颤患者升高近1倍SaposnikG,etal.Stroke.2013;44(1):99-104119%90%888阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.100%50%0-50%-100%研究，发表年相对危险度降低（95%CI）抗血小板药物较安慰剂或对照组阿司匹林相关研究(n=7)抗血小板药物安慰剂或对照组占优(RRR=19%,95%CI-1%—35%)AFASAKI,1989(2);1990(3)SPAFI,1991(5)EAFT,1993(8)ESPSII,1997(13)LASAF,1997(17)DailyAlternatedayUK-TIA,1999(18)300mgdaily1200mgdailyJAST,2006(26)999误差范围=95%置信区间;†所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降(RRR)华法林更优安慰剂更优RRR(%)†100–100500–50AFASAKSPAFBAATAFCAFASPINAFEAFT所有研究RRR64%(95%CI:4974%)华法林降低房颤患者的卒中风险达64%5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.达比加群酯概述&RE-LY研究房颤卒中的特点和治疗现状达比加群酯的临床应用达比加群酯在特殊人群的临床应用达比加群酯临床应用常见问题的处理内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban达比加群酯：全新的直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过非特异性酶的蛋白水解作用变成活性产物—达比加群而发挥药理作用达比加群酯药物特点PD=药效学;PK=药代动力学;VTE=静脉血栓栓塞线性药代动力学，药效可预测口服2小时内起效，不依赖肝脏P450血浆药物浓度和抗凝效果密切相关药物血浆半衰期12~14小时药物间相互作用少无需进行常规抗凝监测RE-LY®研究设计1.EzekowitzMD,etal.AmHeartJ.2009;157:805–10.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.达比加群110mgbidn=6015华法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)n=6022达比加群150mgbidn=6076R非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*主要终点：卒中或全身性栓塞中位随访时间：2年(最短为1年，最多为3年)危险因素:1.有卒中,TIA或全身性栓塞病史2.左心室射血分数40%3.伴有症状的心力衰竭NYHAII级或以上4.≥75岁5.≥65岁且伴有以下附加高危因素中的一种:糖尿病,冠心病或高血压CHADS2评分235%CHADS2评分0-132%CHADS2评分3-633%平均TTR64%平均CHADS2评分2.1泰毕全®150mg较华法林降低卒中或全身性栓塞风险达35%bid=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性0.00.51.01.52.02.5年0.010.020.030.050.04累积危险比0.00华法林泰毕全®110mgbid泰毕全®150mgbidRR0.90(95%CI:0.74–1.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup)RR0.65(95%CI:0.52–0.81)P0.001(NI)P0.001(Sup)RRR35%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P0.001(Sup)卒中年发生率(%)bid=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性华法林达比加群150mgbid与控制良好的华法林相比，泰毕全®150mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–6.0.76华法林INR（2.0~3.0）0.32达比加群150mgbidP﹤0.001风险低59%0.76华法林INR（2.0~3.0）0.23达比加群110mgbidP﹤0.001风险低70%与控制良好的华法林相比，泰毕全®150mg降低颅内出血风险达59%1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.与控制良好的华法林相比泰毕全®显著降低各种出血风险1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%总体出血颅内出血危机生命的出血大出血达比加群150mgbid达比加群110mgbid相对风险下降9%P0.00222%P0.00159%P0.00170%P0.00120%P=0.0333%P0.0017%P=0.3120%P=0.003181818泰毕全®BID给药方案确保了稳定的抗凝作用21.ClemensAetal.CurrMedResOpin.2012;28(2):195-201.22.Mueckw,etal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675-86.23.FrostC,etal.BrJClinPharmacol.2013;76(5):776-86.24.SaeHeumSong,etal.ACOP2013.POSTER:M-028..25.ClemensAetal.PLoSOne.2014Jun9;9(6):e99276.泰毕全®150mgBID在房颤患者中的浓度-时间曲线21利伐沙班20mgQD在房颤患者中的浓度-时间曲线22时间（小时）药物的血浆浓度（ng/mL）3002001000012243648峰谷比值：6峰谷比值：2•对于NOAC，较高的峰/谷比值，24小时内血药浓度波动较大。其中，较高的峰浓度导致出血事件发生率较高；较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高25NOAC峰谷比泰毕全®21150mgBID2阿哌沙班235mgBID2.8利伐沙班2220mgQD6依度沙班2460mgQD10191919BID用药的NOAC可显著降低卒中/全身性栓塞的风险11、BoehringerIngelheim.Pradaxa:summaryofproductcharacteristics13.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–51.14.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–615.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-146517、PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):883–9118、GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):981–9.19、GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369(22):2093-10426、Bristol-MyersSquibb.Eliquis:summaryofproductcharacteristics.27、BayerPharmaAG.Xarelto:summaryofproductcharacteristics.28、DaiichiSankyo.SAVAYSA:summaryofproductcharacteristics.每日2次用药每日1次用药研究名称RE-LY®泰毕全®ARISTOTLE阿哌沙班ROCKET-AF利伐沙班ENGAGE-AF依度沙班半衰期12-14小时12小时5-13小时10-14小时卒中/全身性栓塞RR=0.65(95%CI:0.52–0.81)RR=0.79(95%CI:0.66–0.95)RR=0.88(95%CI:0.75–1.03)RR=0.87(95%CI:0.73–1.04)*非头对头研究，数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBID；ROCKET-AF研究；ARISTOTLE研究，；ENGAGE-AF研究202020中国观察性研究证明了泰毕全®在亚洲患者中的疗效和安全性4一项基于住院房颤登记数据的观察性研究，入选了香港玛丽皇后医院的8754例CHA2DS2-VASc评分1分的中国房颤患者，其中16.3%华法林治疗，41.1%阿司匹林治疗，4.5%达比加群治疗，以及38.1%无治疗,平均随访3.0年，在真实世界中比较不同TTR华法林治疗与达比加群治疗的缺血性卒中和颅内出血风险。HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.在真实世界实践中，达比加群的缺血性卒中和颅内出血年发生率均最低10.387.957.345.954.393.12.24024681012缺血性卒中发生率（%/年）0.530.81.370.860.820.740.3200.40.81.21.6无治疗阿司匹林17.9%17.9–38.8%38.8–56.2%56.2%达比加群颅内出血发生率（%/年）华法林TTR212121出血性卒中卒中/全身性栓塞缺血性卒中胃肠道出血大出