达比加群的抗凝监测

1达比加群的抗凝监测2为什么达比加群无需常规抗凝监测特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性总结3机体凝血途径ⅫⅫaⅪⅪaⅢⅨⅨaⅦaⅦCa2+ⅧⅩⅩaⅤCa2+ⅡⅡa(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径(促凝血酶原)(促凝血酶，凝血活酶)4华法林为什么需要监测？常规抗凝监测华法林抵抗与药物相互作用与食物相互作用治疗窗狭窄频繁的剂量调整5华法林的抗凝机制决定了监测的必要性‏华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，达到抗凝的目的量效关系不可预测个体差异大肝脏CYP450途径代谢维生素K华法林拮抗维生素K肝脏合成未活化的凝血因子IIVIIIXX多靶点间接抑制肝脏代谢6内源性凝血途径外源性凝血途径VIIa组织因子XaIXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIa新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制新型抗凝药物抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子，如Ⅹa和Ⅱa。利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群7达比加群是直接凝血酶抑制剂凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带胶原组织因子凝血酶血小板激活凝血酶原ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集内皮损伤8达比加群的药代动力学呈线性，可预测8与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征StangierJ.ClinPharmacokinet2008:47:285–95AUC=药时曲线下面积;CrCl=肌酐清除率Cmax=最高浓度;ss=稳态;pVTE=原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200达比加群酯剂量(mg)Cmax(ng/mL)050004000300020001000AUC∞(ng•h/mL)CmaxAUC∞线性(Cmax)线性(AUC∞)y=0.8471•xr2=0.9984y=5.8514•xr2=0.9963单剂给药之后010008006004002000Cmax,ss(ng/mL)10040030020050350250150Dabigatranetexilatedose(mg)050004000300020001000AUCss(ng•h/mL)y=1.7507•xr2=0.9913y=8.1772•xr2=0.9963Cmax,ssAUCss线性(Cmax,ss)线性(AUCss)稳态99达比加群的药效学可预测凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平达比加群通过作用于凝血酶对凝血过程具有可预测性较高的、与给药剂量呈线性的直接影响StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95011975302001000600400达比加群血浆浓度(ng/mL)ECT(ratio)Multipledosey‏=‏1.358‏+‏0.00962‏•‏xr2=0.9164108641280004535251550TT(ratio)Multipledosey‏=‏2.4040‏+‏0.05851‏•‏xr2=0.8568403020102001000600400达比加群血浆浓度(ng/mL)800多次给药多次给药10达比加群血药浓度波动范围10LiesenfeldKH,etal.JThrombHaemost.2011;9:2168-2175每日两次150mg达比加群酯给药后：•2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117～275ng/ml（第25th～75th百分位数范围)。•给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0ng/ml，范围为61.0～143ng/ml（第25th～75th百分位数范围）。11为什么达比加群无需常规抗凝监测特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性总结12RE-LY研究中，出血患者的达比加群血药浓度较高FDAUCM226009AdvisoryCommitteeBriefingDocument.P52-5614111192.4020406080100120140160大出血任何出血无出血达比加群的血药浓度(ng/ml)53%20%(N=323)(N=2319)(N=5899)RE-LY研究数据。13RE-LY血药浓度亚组分析•达比加群稳态谷浓度与大出血事件和缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系•达比加群谷浓度与复合终点事件的关系•阴影区域为可能的目标浓度范围JAmCollCardiol.2014;63:321-8.RE-LY研究中达比加群的中位血药浓度和10th分位-90th分位血药浓度14何时需要进行抗凝活性监测？不需要常规抗凝监测但在以下情况时，需进行抗凝监测•重要器官的严重出血（例如颅内出血）•怀疑服药过量•需要急诊手术或操作15常用凝血监测指标PT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿外源性凝血的全部条件下进行测定，反映外源性凝血是否正常，成人正常值11~15秒。aPTT（活化部分凝血活酶时间）：是目前最常用的检查内源性凝血系统是否正常的筛选试验。正常范围25~35秒。TT（凝血酶时间）：TT检测主要反映凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝现象。陈文彬等.诊断学.第7版.P301BT（出血时间）：出血时间测定是指人为刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需的时间。CT（凝血时间）：clottingtime是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间。16PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性•PT受达比加群的影响较小，达比加群的血药浓度为100μg/l时，几乎没有哪种方法的INR1.2；并且不同方法检测的敏感性差异较大1•尽管INR与达比加群的血药浓度呈线性相关，但是敏感性较低，因此不适用于监测达比加群的抗凝活性21.LindahlTL,etal.ThrombHaemost.2011;105：371-3782.StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303INR达比加群的血药浓度（μg/l）17aPTT简介1.陈文彬等.诊断学.第7版.P3012.常玉荣等.华北煤炭医学院学报.2001;3:298-299•aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。•aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10秒以上为异常1•是目前监测抗凝药物（肝素）治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2•服用达比加群酯150mgbid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）：aPTT延长的90th分位值大约为80秒。18aPTT与达比加群的血药浓度正相关18StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303aPPT=活化部分凝血活酶时间0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5单次给药y=0.93+0.06190•x1/2r2=0.8466多次给药y=0.86+0.06873•x1/2r2=0.8514达比加群血浆浓度(ng/mL)0200400600800100019达比加群不同剂量时aPTT的分布AmJCardiol2007;100:1419–142620低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关•在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治疗结局的关系•在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT（峰值）•平均达比加群剂量为224mg/天，平均aPTT为48秒•经过平均219天的随访期间，3例（2.3%）患者出现脑梗死•低APTT（35秒）是脑梗死的独立预测因素（p0.01，似然比为9.4）。MasaoSakabeetal.CirculationJ.2013;Suppl1：161421aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低KawabataM,etal.JCardiol.2013;62:121-126300mg/day220mg/day•139例患者纳入研究，其中123例患者共进行了401次aPTT测定。•所有患者的aPTT均80s。•无患者发生大出血事件，仅11例患者发生了轻微出血。出血组（n=11）未出血组（n=128）P值年龄69±965±110.11达比加群日剂量（mg）243±50252±510.1aPTT（s）41.4±13.342.0±10.20.27Ccr（ml/min）（Cockcroft-Gault法）67.1±16.883.0±33.80.001体重59.7±7.167.6±14.40.003HAS-BLED评分1.0±0.40.7±0.70.21•当aPTT不超过80s时，轻微出血与aPTT测量值之间无相关性22TT简介•TT：凝血酶时间，为病理性抗凝物质筛检试验的一种，是在受检血浆中加入“标准化”凝血酶溶液，测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间。•TT的参考值为16-18秒；必须指出本实验需预设正常对照值，测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常1.陈文彬等.诊断学.第7版.P30123TT与达比加群的血药浓度线性相关23StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303TT=凝血酶凝血时间045352515TT(ratio)403020510单次给药y=0.2894+0.10574•xr2=0.5998多次给药y=2.4040+0.05851•xr2=0.8568达比加群血浆浓度(ng/mL)0200400600800100024然而TT过于敏感，特异性较差•TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标，但太过敏感，并且在不同的实验室之间未进行标准化。•达比加群正常给药的血药浓度下，TT测定可达8-12倍升高。StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303达比加群血浆浓度TT比几何均数(n=6)200mg达比加群酯200010015050达比加群血浆浓度(ng/mL)02420161284时间(小时)221814106220840TT(比)161225dTT简介StangierJ,FeuringM.BloodCoagulFibrinolysis.2012;23(2):138-143•dTT是校准稀释的TT，采用HemoclotDTI分析所测得的凝血酶时间。•Hemoclot®凝血酶时间分析是法国HYPHENBioMed公司开发的一种精密的标准化校正凝血分析，专用于对血浆凝血酶抑制剂进行定量测定，目前已通过欧洲CE认证。•在对测试的样品进行稀释后，dTT有效避免了传统TT分析方法的过于敏感。•利用冻干达比加群标准对Hemoclot®分析进行校正是目前用于明确达比加群治疗患者的凝血时间的优选方法。•服用达比加群酯150mgbid谷值时测定（前次剂量10～16小时后）：以dTT测定的达比加群血浆浓度约为200ng/ml。26dTT与达比加群的血药浓度线性相关26当血药浓度为0-4000nmol/l之间时，达比加群的校准的dTT曲线是线性，截距为30.85秒，斜率为0.04948秒/（nmol/l）。R2为0.99，提示直线与数据的匹配度良好。CourtesyofJStangier.StangierJetal.ISTH2009;poster6152500200100达比加群(nM)凝血酶时间(s)15050Hemoclot®达比加群分析校正曲线40003500300025002000150010005000线性关系(30.85+0.04948x)95%CI95%预测间隔Hemoclot®分析所覆盖的达比加群浓度范围