口服固体车间设备清洁验证方案

广西宝瑞坦制药有限公司起草人日期管理标准——验证管理审核人日期颁发部门：质量管理部批准人日期文件编码：TS-VF-S-027生效日期页号1/12文件标题：口服固体生产线设备清洁再验证方案分发部门：工程设备部、生产部、质量管理部变更记载：版本号批准日期生效日期01变更摘要：目录1、职责．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．22、目的．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．23、周期．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．24、相关的SOP．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．25、设备．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．36、测试方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．47、接受限度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．48、风险分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．49、抽样计划．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．410、对不符合接受限度的测试结果所采取的措施．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1111、再验证．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1112、清洁验证过程记录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1213、结论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．12附件．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．131.职责1.1QA负责整个清洁验证的安排1.2QC负责抽样及测试1.3生产部负责设备的清洁.2.目的口服固体生产线设备清洁再验证的目的是证明直接接触药品的生产设备CH-200槽型混合机、YK160摇摆式颗粒机、CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱、JZF-400型整粒、粉碎机、EYH-600二维运动混合机、ZP-37D旋转式压片机、BG-150D型高效包衣机、NJP-1000全自动胶囊充填机、DPH-130型多功能自动铝塑包装机、DXDP350自动充填包装机等设备搬到新车间安装生产使用后，所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。3.周期连续三批生产后，进行清洗验证研究。4.相关的SOP’s表1:SOP-PD-304-00CH-200槽型混合机清洁操作规程SOP-PD-304-00YK160摇摆式颗粒机清洁操作规程SOP-PD-310-00CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱清洁操作规程YK-160型整粒、粉碎机清洁操作规程EYH-600二维运动混合机清洁操作规程ZP-37D旋转式压片机清洁操作规程SOP-PD-307-00BG-150D型高效包衣机清洁操作规程NJP-1000全自动胶囊充填机清洁操作规程SOP-PD-311-00DXDP350自动充填包装机清洁操作规程SOP-PD-313-00DPH-130型铝塑泡罩包装机清洁操作规程ESS-VD007验证指南－清洁验证ESS-VD011清洗验证设备表面取样ESS-VD014清洁验证中最坏情况的选择SOP-QC-1075检验操作规程ESS-GM066微生物限度检测法标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号2/125、设备5.1设备清单表2:5.2验证范围5.2.1．CH-200槽型混合机5.2.2.YK160摇摆式颗粒机5.2.3.CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱5.2.4、YK-160型整粒、粉碎机5.2.5、EYH-600二维运动混合机5.2.6、ZP-37D旋转式压片机5.2.7、BG-150D型高效包衣机5.2.8、DXDP350自动充填包装机5.2.9、DPH-130型铝塑泡罩包装机5.2.10、NJP-1000全自动胶囊充填机标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号3/12序号设备编号设备名称与产品接触面积(cm2)1CH-200槽型混合机20580YK160摇摆式颗粒机30003CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱1907704YK-160型整粒、粉碎机30005EYH-600二维运动混合机280006ZP-37D旋转式压片机180007BG-150D型高效包衣机220008NJP-1000全自动胶囊充填包填包装机60009DXDP350自动充填包装机290010DPH-130型铝塑泡罩包装机31006、测试方法清洁验证研究用擦拭取样法和最终淋洗水取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究（附件15/16）。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭，对活性成分擦拭取样和淋洗水取样；每批清洁结束后连续三天对清洁后的设备进行微生物限度检查，以确定其清洁有效期。7、接受限度7.1目测检查可接受标准：设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面，擦拭后的白绸布应无可见污迹。7.2微生物测试接受限度7.2.1对擦拭样品：微生物含量:2CFU/cm2，即50CFU/25cm27.2.2对冲淋样品：微生物含量:100CFU/ml7.3化学测试接受限度：活性成分(见附件18)擦拭样品：MC(mg/swab)=2.28×10－2mg/100cm2对冲淋样品：MC(mg/L)=7.4检测次数三批烟酸占替诺片生产结束后进行清洗验证。8、风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件10风险分析表9、抽样计划9.1活性成分9.1.1擦拭法根据风险分析，在下列抽样部位取样：9.1.1.1CH-200槽型混合机表3:总共4个取样点部件名称取样位置取样点(cm2)取样面积混合槽侧面CH-200-1100内表面CH-200-3100槽盖内表面CH-200-4100搅拌桨轴和桨片CH-200-5全部标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号4/129.1.1.2YK160摇摆式颗粒机总共3个取样点表4部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗内表面YK160-1100七角滚筒轴内外YK160-2100出料挡板内表面YK160-31009.1.1.3CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱总共6个取样点表5部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)装料托盘3个内侧面DPH-130-1100表面DPH-130-21009.1.1.4YK-160型整粒、粉碎机表6:总共3个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)上料斗内表面YK-160-1100内表面YK-160-2100出料口内表面YK-160-51009.1.1.5EYH-600二维运动混合机总共3个取样点:表7部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料口内表面EYH-600-1100边缘EYH-600-2100出料口内表面EYH-600-3100标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号5/129.1.1.6ZP-37D旋转式压片机表8总共8个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)下料斗内表面ZP-37D-1100饲料靴表面ZP-37D-2100孔ZP-37D-3100出片器内表面ZP-37D-4100除粉器内表面ZP-37D-5100转盘侧面ZP-37D-6100底面ZP-37D-7100模孔内表面ZP-37D-81009.1.1.7BG-150D型高效包衣机表9:总共8个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)配料锅顶部BG-150D-1100侧面BG-150D-2100底部BG-150D-3100包衣锅侧面BG-150D-4100底部BG-150D-5100顶部BG-150D-6100接缝处BG-150D-7100边缘BG-150D-81009.1.1.8DXDP350自动充填包装机表10:总共4个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DXDP350-1100底部DXDP350-2100分料刷表面DXDP350-3100滚刷表面DXDP350-4100标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号6/129.1.1.9DPH-130型铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表11部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料斗侧面DPH-130-1100底部DPH-130-2100分料刷表面DPH-130-3100滚刷表面DPH-130-41009.1.1.10NJP-1000全自动胶囊充填机总共4个取样点表12部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)下料斗内表面NJP-1000-1100饲料靴表面NJP-1000-2100孔NJP-1000-3100出囊器内表面NJP-1000-4100除粉器内表面NJP-1000-5100转盘侧面NJP-1000-6100底面NJP-1000-71009.1.2淋洗水取样9.1.2.1BG-150D型高效包衣机取样部位：硅胶管、喷枪9.1.2.2TB-65保温搅拌机（配料锅）取样部位：腔体9.2微生物取样点9.2.1擦拭取样标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号7/129.2.1.1CH-200槽型混合机表13:总共5个取样点:部件名称取样位置取样点(cm2)取样面积混合槽侧面CH-200-125底面CH-200-225内表面CH-200-325盖内表面CH-200-425搅拌切刀桨片CH-200-5全部9.2.1.2YK160摇摆式颗粒机总共3个取样点:表13:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)加料口内表面YK160-125滚轴轴内外YK160-225出料口内表面YK160-3259.2.1.3CG-C-Ⅱ型热风循环烘箱表16:总共10个取样点:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)烘盘表面CG-C-Ⅲ-A25内侧面CG-C-Ⅲ-B25箱体左侧CG-C-Ⅲ-C25右侧CG-C-Ⅲ-D25顶部CG-C-Ⅲ-E25接缝处CG-C-Ⅲ-F25台车托架CG-C-Ⅲ-G25边缘CG-C-Ⅲ-H25箱门内表面CG-C-Ⅲ-I25密封条CG-C-Ⅲ-J25标题口服固体生产线设备清洁再验证方案编码TS-VF-S-027版本号01页号8/129.2.1.4YK-160型整粒、粉碎机总共3个取样点:表6:部件名称取样位置取样点取样面积(cm2)上料斗内表面YK-160-125内表面YK-160-225出料口内表面YK-160-5259.2.1.5EY